去势治疗，也就是雄激素剥夺治疗（ADT），是指用手术或者药物的方式降低患者的雄性激素水平，以达到治疗前列腺癌的目的。近期2024中国医师协会泌尿外科医师分会年会在西安成功举行，会后《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀北京大学人民医院泌尿外科主任徐涛教授分享前列腺癌去势治疗的精彩内容。
编者按：去势治疗，也就是雄激素剥夺治疗（ADT），是指用手术或者药物的方式降低患者的雄性激素水平，以达到治疗前列腺癌的目的。近期2024中国医师协会泌尿外科医师分会年会在西安成功举行，会后《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀北京大学人民医院泌尿外科主任徐涛教授分享前列腺癌去势治疗的精彩内容。
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《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：前列腺癌去势治疗目前存在哪些挑战？
徐涛教授：随着我国人口老龄化和筛查率的提高，前列腺癌发病率不断上升。虽然去势治疗可以取得良好疗效，但是仍有部分患者会发生进展。目前在去势治疗方面，存在以下几个方面的挑战：
1.耐药性发展：
·去势抵抗性前列腺癌（CRPC）：尽管ADT初期对大多数前列腺癌患者有效，但几乎所有患者最终都会发展为CRPC，此时癌症对去势治疗失去反应。这是ADT面临的最大挑战之一。CRPC的治疗需要更加复杂的方案，包括新型抗雄药物、化疗和免疫治疗等。
·耐药机制复杂：CRPC的耐药机制涉及多种复杂的生物学过程，包括雄激素受体（AR）突变、AR信号通路激活、AR共激活因子增加以及肿瘤细胞的自我保护机制等，这使得针对这些机制开发新的治疗方法变得困难。
2.副作用影响生活质量：
·骨质疏松和骨折风险：ADT可导致骨质流失，增加骨折风险。长期ADT治疗会显著影响患者的骨健康。
·代谢综合征：ADT可能引发代谢综合征，包括体重增加、脂质代谢异常、胰岛素抵抗和糖尿病。这些代谢变化增加了心血管疾病的风险。
·心血管疾病：ADT与心血管疾病的发生率增加有关，包括心肌梗死、中风和心力衰竭。患者需定期监测和管理心血管风险因素。
·性功能障碍：ADT常导致性欲减退和勃起功能障碍，严重影响患者的性健康和生活质量。
·心理健康问题：ADT可能引发抑郁、焦虑和情绪波动，这需要心理支持和适当的干预措施。
3.早期诊断和治疗选择的复杂性：
·个体化治疗：前列腺癌患者的病情和反应差异很大，选择合适的治疗方案需要高度个体化的评估。包括病情的进展速度、患者的年龄和生活质量等因素都需要综合考虑。
·治疗选择多样性：目前存在多种ADT药物（LHRH激动剂和拮抗剂）和新型抗雄药物的选择，不同药物的疗效和副作用各异，需根据具体情况做出最优选择。
4.依从性和耐受性问题：
·长期治疗依从性：由于ADT需要长期甚至终身治疗，患者的依从性可能会下降，特别是有时存在明显的副作用。
·耐受性差异：不同患者对ADT的耐受性不同，有些患者可能无法忍受长期治疗的副作用，需要调整或更换治疗方案。
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《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：前列腺癌常用的去势药物包括LHRH激动剂和拮抗剂，治疗时应如何进行抉择？
徐涛教授：LHRH（促黄体生成激素释放激素）激动剂和拮抗剂是前列腺癌去势治疗的主要药物。这两类药物的选择可以根据以下因素进行抉择：起效速度、疾病状态、副作用、患者偏好。
LHRH激动剂
常见药物：亮丙瑞林（Leuprolide）、戈舍瑞林（Goserelin）、曲普瑞林（Triptorelin）。
作用机制：LHRH激动剂通过持续刺激垂体前叶，最终导致下调LHRH受体，抑制促性腺激素的分泌，从而降低睾酮水平。
优点：
1.长期使用经验丰富：LHRH激动剂已经被使用多年，有丰富的临床数据支持其疗效和安全性。
2.多种给药途径：可以选择每月、每季度或每半年注射一次，方便患者管理。
缺点：
1.雄激素激增（flare-up）现象：初期使用时，可能会导致睾酮水平短暂升高，症状加重，尤其是存在骨痛或脊髓压迫风险的患者。
2.需要联合抗雄药物：为了预防flare-up现象，通常需要在治疗开始前联合短期使用抗雄药物（如比卡鲁胺）。
LHRH拮抗剂
常见药物：地加瑞克（Degarelix）。
作用机制：LHRH拮抗剂直接竞争性抑制垂体前叶的LHRH受体，迅速抑制促性腺激素的分泌，立即降低睾酮水平。
优点：
1.无雄激素激增现象：快速起效，可避免flare-up现象，适用于需要迅速控制病情的患者。
2.降低心血管事件风险：部分研究表明，LHRH拮抗剂可能与较低的心血管事件风险相关。
缺点：
1.注射频率较高：地加瑞克通常需要每月注射一次，可能会影响患者的依从性。
2.注射部位反应：一些患者可能会出现注射部位的反应，如疼痛或肿胀。
治疗选择的考量因素
在选择LHRH激动剂或拮抗剂时，医生需要考虑以下因素：
1.病情严重程度：
·如果患者有脊髓压迫或骨转移引起的严重疼痛，需快速控制睾酮水平，LHRH拮抗剂可能更合适。
·对于病情较为稳定的患者，LHRH激动剂是常见的选择。
2.副作用耐受性：
·对于有心血管疾病史的患者，选择LHRH拮抗剂可能更有利，因其可能与较低的心血管事件风险相关。
·对于无法耐受频繁注射的患者，长效的LHRH激动剂可能更适合。
3.患者依从性和生活质量：
·如果患者对每月注射难以坚持，LHRH激动剂的长期注射方案（如每季度或每半年注射一次）可能更便于管理。
·需要考虑患者的偏好和生活质量，确保他们能够坚持治疗方案。
4.联合用药需求：
·如果选择LHRH激动剂，需考虑在治疗初期联合抗雄药物，以预防flare-up现象。
在前列腺癌去势治疗中，LHRH激动剂和拮抗剂各有优缺点，选择时需综合考虑病情、患者的耐受性、依从性和具体的临床需求。通过个体化评估，制定最适合患者的治疗方案，可以提高治疗效果并改善患者的生活质量。
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《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：近年来也出现了多种新型抗雄药物，这对于改善前列腺癌患者生活质量有何影响？
徐涛教授：新型抗雄药物如阿比特龙、恩扎鲁胺和阿帕他胺等的引入，为前列腺癌的治疗提供了更多选择，并在以下方面改善了患者的生活质量：
1.延长生存期
这些新型抗雄药物在多项临床试验中显示出延长无进展生存期和总体生存期的效果。通过抑制雄激素受体的不同路径，这些药物能够有效地延缓病情进展，提高患者的总体生存时间。
2.控制病情和症状
新型抗雄药物能够更有效地控制前列腺癌的进展，从而减轻症状：有效的病情控制可以减少骨转移引起的疼痛，提高患者的舒适度；同时，可减轻由前列腺肿大引起的排尿困难和尿频症状。
3.减少副作用
相比传统的化疗药物，新型抗雄药物的副作用较少，患者的耐受性更好：与化疗不同，这些药物主要作用于雄激素受体通路，对其他系统的毒性较低；一些药物（如阿比特龙）配合皮质类固醇使用，有助于保护骨骼健康，降低骨折风险。
4.心理和情绪改善
由于新型抗雄药物较少的副作用和更好的病情控制，患者的心理和情绪状况也得到改善：病情稳定和副作用减少使患者心理负担减轻，焦虑和抑郁症状减少；同时，患者在日常生活中能够保持更好的活动能力和参与度，从而享受更高的生活质量。
5.便利的给药方式
新型抗雄药物通常以口服形式给药，方便患者使用。相比注射治疗，口服药物的服用更为简便，提高了患者的依从性。
新型抗雄药物通过延长生存期、控制病情和症状、减少副作用、改善心理和情绪以及提供便利的给药方式，显著提升了前列腺癌患者的生活质量。作为医生，在选择和管理这些药物时，需要综合考虑患者的具体情况，个体化制定治疗方案，以达到最佳的治疗效果和生活质量改善。
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《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：未来，前列腺癌去势治疗还有哪些方向值得关注？
徐涛教授：未来，前列腺癌去势治疗的研究和发展方向广泛且多样，旨在提高治疗效果、延长患者生存期、改善生活质量，并减少副作用。以下是一些值得关注的重要方向：
1.精准医疗和个体化治疗
·基因检测和生物标志物：通过基因检测和生物标志物分析，可以预测患者对不同治疗的反应，选择最有效的治疗方案。
·个体化治疗：根据患者的基因特征和肿瘤的分子特征，制定个体化的治疗方案，提高治疗效果。
2.新型药物开发
·新型抗雄药物：开发更强效、选择性更高的新型抗雄药物，以克服现有药物的耐药性问题。
·双靶点药物：开发同时针对雄激素受体和其他关键通路的双靶点药物，增强治疗效果。
3.组合疗法
·联合抗雄药物和化疗：研究表明，联合使用抗雄药物和化疗可以显著提高治疗效果。
·抗雄药物和免疫疗法：探索抗雄药物与免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合使用的潜力，以激发患者的免疫系统对抗癌细胞。
·放疗和ADT结合：对局部进展性前列腺癌患者，结合放疗和ADT可以提高治疗效果。
·微创手术和药物治疗结合：在特定情况下，微创手术结合药物治疗可以更好地控制肿瘤。
4.生物标志物的应用
·循环肿瘤DNA（ctDNA）：通过检测血液中的ctDNA，可以实时监测肿瘤的分子变化，评估治疗效果。
·前列腺特异性抗原（PSA）以外的标志物：开发更灵敏和特异的标志物，以更早期和准确地评估治疗反应和预后。
5.副作用管理
·骨保护治疗：结合使用骨保护剂（如二膦酸盐和RANKL抑制剂），预防和治疗ADT引起的骨质疏松和骨折。
·心血管保护措施：针对ADT可能引发的心血管风险，开发和应用有效的心血管保护措施，如使用心血管保护药物、定期监测和管理心血管风险因素。
·营养和运动指导：提供个体化的营养和运动建议，以减轻ADT的副作用，提高患者的生活质量。
·心理支持：通过心理咨询和支持小组，帮助患者应对治疗过程中可能出现的心理和情感问题。
6.免疫治疗
·CAR-T细胞疗法：研究针对前列腺癌的CAR-T细胞疗法，通过基因编辑使患者的T细胞能够识别和杀死前列腺癌细胞。
·疫苗疗法：开发针对前列腺癌特异性抗原的治疗性疫苗，以激发患者的免疫系统攻击癌细胞。
7.新技术和新方法
·数据分析和预测模型：利用人工智能和大数据技术，分析大量患者数据，预测治疗反应和预后，优化治疗决策。
·图像分析：通过人工智能辅助的医学图像分析，提高前列腺癌的早期诊断和分期的准确性。
·靶向药物递送：利用纳米技术开发靶向药物递送系统，将药物精准送达癌细胞，提高疗效并减少副作用。
8.总结
未来，前列腺癌去势治疗的发展方向包括精准医疗、个体化治疗、新型药物开发、组合疗法、生物标志物的应用、副作用管理、免疫治疗、新技术和新方法的应用。这些方向的研究和应用有望显著提高前列腺癌患者的生存率和生活质量，推动前列腺癌治疗进入新的时代。作为医生，我们需要持续关注这些领域的最新进展，结合临床实践，为患者提供最先进和有效的治疗方案。
徐涛教授
主任医师、教授（二级）、博士生导师
北京大学人民医院泌尿外科主任
北京大学应用碎石研究所副所长
北京大学医学部泌尿外科学系副主任
北京医学会泌尿外科分会副主任委员、基础与转化学组组长
中华医学会泌尿外科分会委员、激光学组副组长
中国装备协会泌尿外科分会副会长
中国医师协会泌尿外科专科医师分会常委、肿瘤学组秘书长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
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