前列腺癌是男性常见泌尿系统恶性肿瘤之一，我国每年新发病例数超过11万。骨骼是前列腺癌主要转移部位，随之产生的病理性骨折、脊髓压迫及骨痛等骨相关事件已成为影响患者生活质量及远期预后的重要原因；已有研究显示，60%-75%前列腺癌骨转移患者确诊时已发生严重骨痛症状，给日常工作生活带来极大困扰[1]。以骨痛为代表的骨相关事件伴随前列腺癌骨转移患者病情发生、发展全过程，给患者、家庭及社会带来沉重经济负担[2]。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀南京大学医学院附属鼓楼医院张顺教授分享相关内容。
编者按：前列腺癌是男性常见泌尿系统恶性肿瘤之一，我国每年新发病例数超过11万。骨骼是前列腺癌主要转移部位，随之产生的病理性骨折、脊髓压迫及骨痛等骨相关事件已成为影响患者生活质量及远期预后的重要原因；已有研究显示，60%-75%前列腺癌骨转移患者确诊时已发生严重骨痛症状，给日常工作生活带来极大困扰[1]。以骨痛为代表的骨相关事件伴随前列腺癌骨转移患者病情发生、发展全过程，给患者、家庭及社会带来沉重经济负担[2]。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀南京大学医学院附属鼓楼医院张顺教授分享相关内容。
01
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：前列腺癌骨转移患者有哪些明显特征？请您结合临床实践分享下相关的典型病例及其治疗策略。
张顺教授：在临床工作中，曾经有一位伴全身多处骨转移、肝转移，晚期前列腺癌高龄患者，Gleason评分9分。患者在入院前已经存在脊髓压迫引起的右下肢感觉、活动等症状，其后患者出现腰部、骶部及髋部剧烈疼痛，曲马多治疗无明显缓解。予以ADT+恩扎卢胺+地舒单抗治疗，经治疗6个周期后，患者PSA水平明显下降，治疗过程中疼痛改善明显，复查骨扫描示右肩关节放射性浓聚较前变淡。且治疗期间患者耐受性良好，碱性磷酸酶及血钙水平均在正常范围内。预示病情趋于稳定，目前患者仍按此方案规律用药。
02
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您觉得应该如何优化前列腺癌骨转移的全程规范化管理？
张顺教授：随着新药的不断上市，临床确诊的前列腺癌患者生存期逐渐延长，雄激素剥夺治疗（ADT）使用平均时长超过5年甚至更长，因此患者常因骨量及骨密度下降导致骨折风险上升，极大地影响患者生存及生存质量。《2010加拿大骨质疏松诊疗与实践指南》指出，对于处于中等骨折风险（10年内骨折发生风险10%-20%）的患者，如果接受ADT治疗，则需要进行骨保护治疗[3]。
针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，除了进行系统性抗肿瘤治疗外，骨转移的治疗已经成为了前列腺癌综合管理的重要组成部分。一项基于COU-AA-302研究的事后分析在2015年发表于European Urology杂志，旨在评估骨靶向治疗（BTT）对未经化疗的mCRPC患者使用阿比特龙治疗的影响。研究结果显示，与未使用BTT治疗患者相比，联合BTT治疗可显著改善患者OS（HR 0.75；P=0.01），于此同时，可显著延长ECOG评分恶化时间（HR 0.75；P＜0.01）和至因癌痛服用阿片类药物时间（HR 0.80；P=0.036）[4]。
在骨保护剂的药物选择上，常用的骨保护剂包括地舒单抗和双膦酸盐。在一项对比地舒单抗和唑来膦酸治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的III期随机对照临床研究中，地舒单抗显著延长了首次骨相关事件的发生时间（20.7m vs 17.1m，HR 0.82[95%CI 0.71-0.95]，P=0.008）[5]。此外，对于接受双膦酸盐治疗过程中出现骨相关事件的患者，更换地舒单抗能够显著降低再次出现骨相关事件发生的风险（HR 0.47[95%CI 0.25-0.88]，P=0.019）[6]。目前地舒单抗已经成为国外指南推荐的首选骨保护治疗药物。
03
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您认为mHSPC阶段骨转移患者是否需要进行骨保护治疗？
张顺教授：我国初诊mHSPC比例高达30%左右，5年生存率仅有60%多，远低于欧美发达国家[7]，mHSPC阶段作为延缓疾病进展到转移性去势抵抗性前列腺癌的关键治疗窗口，应引起足够重视，新型联合用药方案引起的药物不良反应及经济负担对患者的随访管理影响也应受到充分关注[8]。目前临床评估病情进展仍然以关注患者症状变化及监测PSA水平为主要方式，建议无症状和临床改善的患者每3-6个月监测一次PSA，每6个月进行相应的影像学评估。前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，骨密度将以2%-3%/年的速度减少，对出现骨转移的患者，我们更需要在肿瘤治疗改善患者生存的同时，保证患者有良好的生活质量。
针对1199例高危mHSPC的LATITUDE研究事后分析[9]显示，应用骨保护剂的患者均较未使用骨保护剂者延长了SERs的发生时间，无论是在醋酸阿比特龙联合泼尼松组（差值7.8[95%CI，4.2-11.3]个月）还是ADT组（差值9.3[95%CI，5.2-13.3]个月）。
此外，STAMPEDE研究长期结果分析也表明[10]，在M1-HSPC患者中，接受BMA治疗相较于未接受BMA治疗的患者其骨折发生率显著更低（4.55%vs 12.9%，P<0.0001）。BMA治疗可显著降低M1-HSPC患者的骨折风险（HR=0.36，[95%CI，0.22-0.57]，P<0.0005），相反，但不能降低M0-HSPC患者的骨折风险（HR=0.67，[95%CI，0.32-1.39]，P=0.28）。因此，进一步证实了BMA治疗对mHSPC人群的治疗获益。
04
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：关于骨保护剂相关不良反应管理，您有什么心得？
张顺教授：低钙血症和下颌骨坏死是临床关注度较高的骨保护剂相关不良反应，对于低钙血症，这是一种可预见的不良反应，由于骨保护剂的使用阻断了破骨细胞的功能直接血钙浓度就会降低，因此，治疗前需要进行常规的钙剂补充，使患者血钙浓度达到正常水平。且在整个病程治疗过程中，需要对碱性磷酸酶进行监测并尽量将其控制在较低水平，以避免血钙的过度消耗。
下颌骨坏死虽然发生率仅为1%，但是临床上带来的困扰更大。规范操作下，大多数下颌骨坏死是可以避免的。目前证据表明口腔感染和有创操作是下颌骨坏死的重要诱因，因此在启动骨保护药物治疗前和治疗中定期评估口腔健康状况，保持良好的口腔卫生习惯，定期进行口腔检查和护理，及时有效治疗口腔疾患，有助于降低颌骨坏死风险。
参考文献
1.胡丽娟，戴奇山，胡建波.前列腺癌骨转移病人唑来膦酸不同给药间期疗效比较[J].临床外科杂志，2020，32(5):614-617.
2.PATELL K，AJAY K，AL ARMASHI A R，et al.Life-threatening sustained hypocalcemia following denosumab use in metastatic prostate cancer[J].J Oncol Pharm Pract，2022，28(3):698-702.
3.Alexandra.P，Suzanne.M，et al.2010 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada:summary.CMAJ，11，23，2010，182(17).
4.Halabi S et al.Randomized Controlled Trial of Early Zoledronic Acid in Men With Castration-Sensitive Prostate Cancer and Bone Metastases:Results of CALGB 90202(Alliance).J Clin Oncol 2014;32:671-7.
5.Fizazi K，Carducci M，Smith M，Damião R，Brown J，Karsh L，Milecki P，Shore N，Rader M，Wang H，Jiang Q，Tadros S，Dansey R，Goessl C.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer:a randomised，double-blind study.Lancet.2011 Mar 5;377(9768):813-22.
6.Mjelstad A，Zakariasson G，Valachis A.Optimizing antiresorptive treatment in patients with bone metastases:time to initiation，switching strategies，and treatment duration.Support Care Cancer.2019 Oct;27(10):3859-3867.
7.马春光，叶定伟，李长岭，等.前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析[J].中华外科杂志，2008，46(12):921-925.
8.中国前列腺癌研究协作组."前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识(2024版)."中华肿瘤杂志46.04(2024):285-295.
9.Fukuokaya W，Mori K，Urabe F，et al.Bone-Modifying Agents in Patients With High-Risk Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Treated With Abiraterone Acetate.JAMA Netw Open.2024;7(3):e242467.
10.Jones C，et al.2023 EAU;abstract A1199.
张顺教授
南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科
副主任医师、医学博士
中国医师协会泌尿外科医师分会转化协作组委员
中国老年学和老年医学学会青年委员
擅长泌尿系统肿瘤化疗、免疫、靶向治疗及全程规范化管理
负责泌尿外科40余项临床试验研究
熟悉各类国际前沿新药最新进展
京公网安备 11010502033352号