《肿瘤瞭望》开设“例例在望”专栏，介绍国外期刊和网站发布的精彩肺癌病例，展示国内肺癌诊疗团队的珍贵诊疗经验。本文介绍《JTO临床和研究报告（JTO Clinical and Research Reports）》刊登的一则肺癌病例。

 

KRAS是已知突变频率最高的RAS原癌基因异构体，高达30%的人类癌症携带获得功能突变^[1]。KRASG12C突变发生于约13%的NSCLC和3%的结直肠癌中，并且与更差的临床结果相关^[2，3]。现有的KRASG12C抑制剂通过将KRAS锁定在其非活性鸟苷二磷酸结合位点，发挥抑癌作用^[4，5]。KRASG12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib均获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗化疗/免疫疗法进展后的KRASG12C突变转移性NSCLC，FDA批准是基于II期研究数据（缓解率约为37%~43%，缓解持续时间为8.5个月~11.1个月）^[6，7]。肝毒性是较为常见的不良反应，多达15%的患者会出现治疗相关的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，多达7%的患者因不良事件而调整剂量或停药^[6，7]。新研究数据显示，同时使用KRASG12C靶向疗法和免疫检查点抑制剂（ICI）时，肝毒性发生率很高^[8]。关于ICI和KRASG12C抑制剂序贯使用，有限的回顾性数据表明，Sotorasib出现肝毒性的最高风险是在停用ICI后的前90天内^[9，10]。对于使用一种KRASG12C抑制剂出现严重肝毒性的患者，目前尚不清楚换用另一种KRASG12C抑制剂是否安全，如果安全，这种策略可以实现长期癌症控制。

 

 

患者是一名52岁的女性，最初因咳嗽和盗汗找初级保健医生就诊；吸烟史28包/年，最近戒烟；没有大量氡暴露；父亲死于肺癌且有吸烟史。进行了计算机断层扫描（CT），结果显示右肺上叶结节、右侧纵隔、颈部和腋窝淋巴结肿大，以及左肺下叶有一个结节。进行了颈部淋巴结活检，患者被诊断为肺腺癌；正电子发射断层扫描(PET)-CT结果进一步确认上述部分的疾病。脑磁共振成像（MRI）在诊断时未发现任何脑转移。诊断时，疾病分期为T3N3M1c（IVB期）。淋巴结样本检测显示程序性死亡配体1(PL-L1)肿瘤比例评分为0%，且存在KRASG12C突变。随后，患者开始接受化疗/免疫疗法（卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗），达到部分缓解（PR），并继续接受培美曲塞和帕博利珠单抗维持治疗。

 

一年后，CT显示右肺出现两个新结节，双侧腋窝淋巴结增大。患者在最后一次化疗/免疫疗法约六周后开始口服Sotorasib（960mg，每天一次）。然而，开始使用Sotorasib 6周后，患者的AST和ALT升高至356U/L和518U/L。肝炎病毒检查结果为阴性，影像学检查未发现任何肝转移或胆道阻塞的证据。因此，转氨酶升高被归因于Sotorasib，因此在接下来的2个月内停用该药。在此期间未使用类固醇。患者的肝功能检查（LFTs）结果随后恢复正常（图1）。开始试用Sotorasib 480 mg和240 mg治疗，但每次用药后LFTs都会上升，最终停用Sotorasib。值得注意的是，CT显示患者在Sotorasib治疗全过程中病情有所改善。

 

图1.患者从开始Sotorasib治疗到现在的ALT（U/L）和AST（U/L）趋势

 

由于患者复发了Sotorasib所致肝炎，治疗用药改为多西他赛和雷莫芦单抗，并取得了部分缓解。患者接受了18个周期的治疗，大约14个月后出现严重疲劳、全身水肿和腹泻；PET-CT在右肺上叶发现新的2.8 cm、高代谢的结节，以及在右颈部和左盆腔发现高代谢淋巴结。鉴于癌症进展，多西他赛和雷莫芦单抗停用。当时，再次试用一半剂量的Sotorasib，即每天480 mg。然而，在开始使用Sotorasib数小时后患者出现弥漫性腹痛、腹胀和黄疸，48小时内进行的LFTs检查显示3级肝毒性（AST 157U/L、ALT199U/L和总胆红素3.7mg/dL）；因此，永久停用了Sotorasib。一个月后进行脑部MRI检查，发现小的皮质转移。

 

鉴于患者存在KRASG12C突变，肿瘤学团队开始以600 mg每天一次的减量方案使用Adagrasib。患者耐受了初始剂量，没有肝功能升高，因此将剂量增加到400 mg每天两次。随后的脑部MRI显示，之前的左后顶叶病变完全消退，之前的右内侧顶叶皮质的环状强化发生减弱。尽管在Adagrasib 400 mg每天两次治疗产生颅内反应，但考虑到右内侧顶叶皮质持续存在的病灶，Adagrasib的剂量增加到全剂量（600 mg，每天两次）。一个月后，CT显示双侧肺结节稳定，腹股沟淋巴结减少。在开始服用Adagrasib 9个月后，脑转移进一步减少，颅外疾病得到控制。

 

值得注意的是，在大约6周的全剂量Adagrasib治疗后，患者在阳光照射下出现皮肤弥漫性色素沉着。色素沉着涉及所有身体表面，因此属于2级，但没有造成疼痛或社会心理影响。随着阳光照射的减少，色素沉着略有改善，但仍然比基线水平更暗。在色素沉着发展期间使用的其他药物没有变化，皮质醇和促肾上腺皮质激素水平正常。因此，色素沉着过度归因于Adagrasib。患者拒绝接受皮肤科评估。患者发生了1级恶心和腹泻，可以通过止吐药和止泻药得到很好的控制。患者在治疗期间没有出现其他不良反应。

 

 

目前，KRASG12C突变NSCLC的靶向治疗方式包括不可逆的KRASG12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib，二者具有较好的治疗活性和不良反应特征，特别是与多西他赛等化疗药物相比^[11]。然而，现有的KRASG12C抑制剂会导致≥3级不良事件，包括恶心和LFTs升高，偶尔会导致剂量减少或停药。当遇到无法耐受的毒性时，关于不同KRASG12C抑制剂之间切换使用的安全性数据很少。

 

这位患者在因毒性停用Sotorasib后，使用Adagrasib治疗成功，这凸显了通过对KRASG12C抑制剂进行序贯治疗，有可能在避免复发性毒性的同时获得治疗获益。然而，由于这是一份个案报告，因此不能作为普遍安全有效的策略进行推广。先前的报告表明，ICI后使用Sotorasib的时机会影响发生肝毒性的风险^[9，10]。然而，这位患者在ICI与Sotorasib治疗间隔较短和较长时间后都出现了肝毒性，这可能意味着一旦出现严重的Sotorasib肝毒性，无论剂量中断持续时间如何，复发肝毒性的风险都很高。现有的肝毒性数据使一些人推测Adagrasib是治疗KRASG12C突变NSCLC更安全、更可取的选择。然而，在注册性II期试验中，Sotorasib和Adagrasib的3级AST/ALT升高率几乎相同，并且尚未证明ICI治疗后序贯Sotorasib比序贯Adagrasib发生严重肝毒性的风险明显更高。Sotorasib和Adagrasib均被美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐为转移性KRASG12C突变NSCLC的二线疗法^[12]。因此，Sotorasib很可能会继续用于临床实践，本病例报告可在患者发生Sotorasib引起的肝毒性时为临床决策提供参考。

 

Adagrasib之前已在接受过脑转移治疗的患者中表现出颅内控制作用，本病例进一步表明了Adagrasib的颅内活性，可推迟脑部放射治疗。^[13]此外，此前尚未报告过日晒引起的弥漫性色素沉着是Adagrasib的不良反应，对于那些厌恶弥漫性色素沉着发生的可能性的患者来说，这是一个值得考虑的问题。通过减少日晒，色素沉着可部分逆转；然而这位患者的皮肤色素沉着并未恢复到基线水平。

 

 

如本病例报告所示，在Sotorasib治疗诱发严重的肝毒性后使用Adagrasib既安全又有效，可使转移性KRASG12C突变NSCLC患者的颅内和颅外癌症控制时间延长。Adagrasib还诱发了此前未报告的日晒引起的皮肤色素沉着。当遇到显著毒性时，对KRASG12C抑制剂进行序贯使用可能是一种值得进一步探索的可行策略。

 

来源：

 

Stratton N，et al.JTO Clin Res Rep.2024 Mar 5;5(4):100661.

 

参考文献

 

1.Liu P.Wang Y.Li X.Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy.Acta Pharm Sin B.2019;9:871-879.

 

2.Nadal E.et al.KRAS-G12C mutation is associated with poor outcome in surgically resected lung adenocarcinoma.J Thorac Oncol.2014;9:1513-1522.

 

3.Jones R.P.et al.Specific mutations in KRAS codon 12 are associated with worse overall survival in patients with advanced and recurrent colorectal cancer.Br J Cancer.2017;116:923-929.

 

4.Canon J.et al.The clinical KRAS(G12C)inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity.Nature.2019;575:217-223.

 

5.Fell J.et al.Identification of the clinical development candidate MRTX849，a covalent KRAS G12C inhibitor for the treatment of cancer.J Med Chem.2020;63:6679-6693.

 

6.Skoulidis F.et al.Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation.N Engl J Med.2021;384:2371-2381.

 

7.Jänne P.et al.Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation.N Engl J Med.2022;387:120-131.

 

8.Li B.T.et al.CodeBreaK 100/101:first report of safety/efficacy of sotorasib in combination with pembrolizumab or atezolizumab in advanced KRAS p.G12C NSCLC.J Thorac Oncol.2022;17:S10-S11

 

9.Desai A.et al.Time from immune checkpoint inhibitor to sotorasib use correlates with risk of hepatotoxicity in non-small cell lung cancer:A brief report.Cancer Treat Res Commun.2023;36100743

 

10.Chour A.et al.Brief report:severe sotorasib-related hepatotoxicity and non-liver adverse events associated with sequential anti–programmed cell death(ligand)1 and sotorasib therapy in KRASG12C-mutant lung cancer.J Thorac Oncol.2023;18:1408-1415.

 

11.Johannes de Langen A.et al.Sotorasib vs docetaxel for previously non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation:a randomised，open-label phase 3 trial.Lancet.2023;401:733-746.

 

12.Referenced With Permission From the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)for Non-small Cell Lung Cancer.V1.2024.National Comprehensive Cancer Network，Inc;2024.All rights reserve.Accessed February 2，2024.To view the most recent and complete version of the guideline，go online to NCCN.org.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf

 

13.Negrao M.et al.Intracranial efficacy of adagrasib in patients from the KRYSTAL-1 trial with KRASG12C-mutated non–small-cell lung cancer who have untreated CNS metastases.J Clin Oncol.2023;41:4472-4477.