2024年7月5-7日，2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Beast of ASCO?2024 China（BOC/BOA）在广州盛大举行。6日，复旦大学附属肿瘤医院卞晓洁教授在泌尿系统肿瘤分享了2024ASCO年会中关于转移性前列腺癌（mCRPC）的新药研发进展，展示了新型放射性配体药物JNJ-6420以及蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）AR-766所带来了启迪。
编者按：2024年7月5-7日，2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Beast of ASCO®2024 China（BOC/BOA）在广州盛大举行。6日，复旦大学附属肿瘤医院卞晓洁教授在泌尿系统肿瘤分享了2024ASCO年会中关于转移性前列腺癌（mCRPC）的新药研发进展，展示了新型放射性配体药物JNJ-6420以及蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）AR-766所带来了启迪。
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肿瘤瞭望：您在大会分享了mCRPC的新型放射性配体疗法JNJ-6420的相关研究，请您分享下这种新型药物的特点及研究结果？
卞晓洁教授：JNJ-6420是首款靶向针对激肽释放酶相关肽酶2（KLK2）的新型放射性配体疗法，主要通过靶向作用于KLK2，由锕225（225Ac）释放α粒子发挥抗肿瘤作用。众所周知，KLK2与KLK3均属于人类激肽酶相关肽酶(KLK)家族，其中KLK3即是前列腺特异性抗原（PSA）。KLK3作为分泌型蛋白是一个非常优秀的诊断标志物。KLK2既有分泌型又有膜蛋白型，其膜蛋白型前列腺癌治疗的重要靶点。
图1.JNJ-6420作用机制
JNJ-6420的Ⅰ期研究前期结果显示主要毒性为血液学的毒性，高剂量组还观察到了肺毒性，所以后续研究主要采用了固定剂量或可调整的自适应剂量来把控毒性，推进提升疗效数据。目前所取得的客观缓解率（ORR）为18%，PSA50为44%，PSA90为9%，初步带来了一定获益[1]。
图2.JNJ-6420的缓解状况
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肿瘤瞭望：ASCO年会还公布了新一代PROTAC蛋白降解疗法ARV-766的Ⅰ/Ⅱ期研究结果，其具体疗效如何，对于mCRPC有何价值？
卞晓洁教授：ARV-766是针对雄激素受体(AR)的PROTAC药物。众所周知，PROTAC目标蛋白(POI)的配体和E3连接酶配体通过连接子连接而成。它主要与靶蛋白结合，以使之泛素化，再被细胞内的26S蛋白溶酶体识别后降解。近年来，PROTAC药物陆续研发面世，但是很多在Ⅰ期研究阶段就经折戟沉沙了，主要因素是安全性差，疗效数据不及预期。
图3.ARV-766Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT05067140）设计
ARV-766较前期的ARV-110在整体数据上有一定提升，在临床研究中表现出了较好的安全性。在疗效方面，我们比较关注PSA50和PSA90。在有配体结合域（LBD）突变的患者中，ARV-766的PSA50可达到43%。在具有可测量病灶的患者当中，我们观察到的ORR为30%，存在完全缓解（CR）、部分缓解（PR）的患者[2]。综上，ARV-766的研究前景十分值得期待。
图4.ARV-766在AR LBD突变患者的疗效
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肿瘤瞭望：上述新型治疗策略对mCRPC乃至泌尿肿瘤领域的创新药物研发有何启示？
卞晓洁教授：此次BOC/BOA中我所分享的一些数据多来自于Ⅰ期临床研究，整体结果尚不够成熟。近年来，随着制药技术的不断发展，我们对前列腺癌的治疗药物的开发已经不仅仅局限在雄激素受体或者核素，像聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PAPR）抑制剂、放射性核素偶联药物（RDC）、抗体偶联药物（ADC）、多肽偶联药物（PDC）等诸多新药已经取得了一定疗效，为前列腺癌患者带来了更多治疗希望。这是我们临床研究者、药物研发科学家所共同希望看到的进步，也希望更多患者能够从这些的新药当中获益。
参考文献：
1.Morris M J，Wong J Y C，Nordquist L，et al.A phase 1 study of JNJ-69086420(JNJ-6420)，an actinium-225(225Ac)-labeled antibody targeting human kallikrein 2(hK2)，for metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)[J].2024 ASCO Abstract 5010.
2.Petrylak D P，McKean M，Lang J M，et al.ARV-766，a proteolysis targeting chimera(PROTAC)androgen receptor(AR)degrader，in metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):Initial results of a phase 1/2 study[J].2024 ASCO Abstract 5011.
卞晓洁教授
复旦大学肿瘤学博士、博士后，副主任医师，泌尿肿瘤综合治疗组组长、泌尿肿瘤临床研究组组长，加拿大UBC前列腺中心访问学者。
CSCO前列腺癌诊疗指南编委
CPCC晚期前列腺癌中国专家共识审定专家
CUA睾丸癌指南编委
长期从事泌尿系统肿瘤多学科综合治疗的临床和基础研究工作，擅长前列腺癌、膀胱癌、肾癌等肿瘤的综合治疗及新药临床研究。
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