编者按：随着医学研究的深入和技术的进步，针对乳腺癌等复杂疾病的新型疗法不断涌现。Dato-DXd作为一种新型抗体偶联药物（ADC），在乳腺癌治疗领域展现出潜在的应用前景。在本届ASCO 2024大会上公布的I-SPY2.2试验[1]采用创新试验设计，展示了Dato-DXd作为单独疗法的疗效在HR-HER2-标志乳腺癌中表现突出，特别是在TNBC患者和免疫标志物阳性亚型中的有效性。《肿瘤瞭望》在ASCO 2024大会现场采访了该研究的主要研究者之一、埃默里大学Winship癌症研究所的Jane Lowe Meisel教授深入探讨了创新的I-SPY 2.2试验及其在高危乳腺癌患者个性化新辅助治疗方面的意义。

 

 

I-SPY2.2是一项多中心、2期平台顺序多重分配随机试验（SMART），用于评估新辅助乳腺癌环境中的新型试验性治疗方案。该新型疗法首先在一个序列（Block A）中给予，然后根据需要随后进行标准化疗/靶向治疗（Block B/C）。目标是识别仅通过新型靶向药物或根据肿瘤反应预测亚型（RPS）分配的最佳疗法序列后导致病理完全缓解（pCR）的药物。RPS结合了基于表达的免疫、DNA修复缺陷（DRD）和管腔标志物以及激素受体（HR）和HER2状态，将患者按亚型分类：S1：HR+HER2-免疫-DRD-；S2：HR-HER2-免疫-DRD-；S3：HER2-免疫+；S4：HER2-免疫-DRD+；S5：HER2+/非Luminal；S6：HER2+/Luminal。

 

RPS S1、S2、S3和S4有资格在Block A中被分配使用Dato-DXd。患者在治疗期间通过MRI进行随访（在Block A和B开始后的第3、6和12周）。通过MRI和活检预测Block A或B结束时对治疗有反应的患者可以选择提前进行手术，否则他们将继续下一个治疗Block（B+/-C）。Block B的随机化包括针对RPS的特定紫杉烷基础方案，选项包括S1：紫杉醇；S2和S3：紫杉醇+卡铂+培美曲塞；S4：紫杉醇+卡铂vs.紫杉醇+卡铂+培美曲塞。Block B后未进行手术的患者继续Block C（AC或AC+培美曲塞，如果HR-HER2-）。主要终点是pCR。在每个RPS以及HR+HER2-和HR-HER2-标志中评估疗效。为了估算该疗法作为单独疗法的疗效，研究者们使用贝叶斯协变量调整模型来估算pCR率，并将后验分布与特定亚型的固定阈值进行比较。该模型在pCR数据可用时使用pCR数据，在pCR数据不可用时使用MRI数据。为了在多决策治疗方案中估算pCR率，研究者们使用了一个基于试验中pCR是否发生以及何时发生的贝叶斯模型。后验概率与基于历史I-SPY数据生成的特定亚型的动态控制进行比较。

 

结果显示，在2022年8月至2023年6月期间，共有103例患者被随机分配到Dato-DXd组。所有患者都已完成Block A的治疗；其中33例患者在仅接受Dato-DXd治疗后进行了手术。Dato-DXd作为单独疗法的疗效结果总结在图2中。截至2024年4月24日的最新数据，任何亚型均未达到“毕业门槛”（Graduation threshold），即预计3期试验成功率为85%，TNBC患者和免疫标志物阳性亚型的患者建议进行pCR的可能性更高。

 

图1研究设计

 

图2 Block A的有效性

 

结论认为，Dato-DXd单药治疗是有效的，特别是在HR-HER2-标志乳腺癌中，但未达到I-SPY 2.2中预定的疗效阈值。临床试验信息：NCT01042379。

 

 

Jane Lowe Miesel博士：I-SPY 2.2试验是原始I-SPY 2试验的延续，该试验始于2010年，旨在为高危乳腺癌患者提供个性化的新辅助治疗。这一试验设计相当独特，是一项具有创新性和前瞻性的研究，旨在通过个性化治疗方案最大限度地提高高风险早期乳腺癌患者的治疗效果。

 

Oncology Frontier:Dr.Miesel，could you provide an overview of the recent findings from the I-SPY 2.2 trial?

 

Dr.Jane Miesel:Certainly.The I-SPY 2.2 trial is a continuation of the original I-SPY 2 trial，which started in 2010 with the goal of personalizing neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer patients.This trial design is quite unique，as it aims to provide more targeted and better-tolerated treatments with the goal of curing breast cancer more effectively.

 

Jane Lowe Miesel博士：I-SPY 2.2试验被划分为三个阶段。在第一阶段，患者仅接受Datapodimab durextacan作为实验性治疗。如果患者在接受这一阶段的治疗后满足特定标准，他们可以直接进行手术，从而跳过进一步的系统治疗。然而，如果标准未满足，患者将进入第二阶段，接受更加个性化的基于紫杉烷的治疗方案。这一治疗方案可能包括免疫疗法或卡铂，具体选择将取决于患者的特定乳腺癌亚型。最后，若患者在前两个阶段后仍未达到既定标准，他们将在手术前接受传统的AC治疗。

 

Oncology Frontier:Can you elaborate on the structure of the I-SPY 2.2 trial?

 

Dr.Jane Miesel:The I-SPY 2.2 trial is structured into three blocks.In the first block，patients receive experimental therapies only.For this arm of the trial，we used Datapodimab durextacan.If patients meet specific criteria after this first block，they can proceed directly to surgery，bypassing further systemic therapy.If not，they move on to a more personalized taxane-based therapy in block B，which may include immunotherapy or carboplatin depending on their specific subtype.Finally，if criteria are still not met，traditional AC therapy is administered before surgery.

 

Jane Lowe Miesel博士：经过观察，我们发现，在接受第一阶段治疗后，有32%的入组患者直接进行了手术。这些患者中，符合低预测残余癌症负担标准的患者展现出了高病理完全缓解（PCR）率。此次试验中的治疗方案显示出良好的耐受性，未出现新的安全信号，也无一例因毒性反应而中断治疗的情况。这一积极结果令人鼓舞，因为它进一步验证了I-SPY 2.2试验的目标，即为乳腺癌患者找到更具针对性和耐受性更佳的治疗药物。

 

Oncology Frontier:What were the key outcomes of this trial so far?

 

Dr.Jane Miesel:We observed that 32%of the enrolled patients went to surgery after the first block of therapy，with high PCR rates in those who met the criteria for a low predicted residual cancer burden.The therapy was well-tolerated，with no new safety signals and no treatment discontinuations due to toxicity.This is promising as it supports the goal of the I-SPY 2.2 trial to find better-targeted and better-tolerated drugs for breast cancer treatment.

 

Jane Lowe Miesel博士：尽管作为单一药物的Datapodimab durextacan未能满足独立研究的疗效标准，但人们对于联合疗法，特别是与免疫疗法相结合的疗法，寄予了厚望。目前正在进行的试验正致力于探索更长的治疗持续时间和联合疗法的潜力，以期能够增强Datapodimab durextacan的有效性。此外，在转移性乳腺癌的背景下以及接受新辅助治疗后仍存在残余疾病的患者群体中，也有一些具有前景的研究(图3)^[2]正在进行中。

 

图3 Dato+Durva在免疫+亚型达到阈值

 

Oncology Frontier:What are the next steps for Datapodimab durextacan in this context?

 

Dr.Jane Miesel:While the single-agent Datapodimab durextacan did not meet criteria to be studied on its own，there is considerable excitement about combination therapies，particularly with immunotherapy.Ongoing trials are exploring longer durations of treatment and combination therapies，which could enhance the effectiveness of this drug.There are also promising studies in the metastatic setting and for patients with residual disease after neoadjuvant therapy.

 

Jane Lowe Miesel博士：展望未来，我们感到希望很大，特别是考虑到当前正在进行的试验。个性化治疗有潜力为高危乳腺癌患者带来显著的预后改善。I-SPY 2.2试验正在为更精准、更有效的治疗方案铺平道路，这有望最终提高这些患者的存活率，并改善他们的生活质量。

 

Oncology Frontier:How do you see the future of personalized neoadjuvant therapy evolving?

 

Dr.Jane Miesel:The future looks promising，especially with the ongoing trials.Personalized therapy has the potential to significantly improve outcomes for high-risk breast cancer patients.The I-SPY 2.2 trial is paving the way for more tailored and effective treatments，which could eventually lead to better survival rates and improved quality of life for these patients.

 

▌参考文献：

 

[1]Jane Lowe Meisel，et al.Rates of pathologic complete response(pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan(Dato):Results from the I-SPY2.2 trial.ASCO 2024.Abstract LBA509

 

[2]Rebecca Arielle Shatsky，et al.Rates of pathologic complete response(pCR)after datopotamab deruxtecan(Dato)plus durvalumab(Durva)in the neoadjuvant setting:Results from the I-SPY2.2 trial.ASCO 2024.Abstract LBA501