乳腺癌脑转移发生率高，仅次于肺癌[1]。既往研究显示，脑转移患者的生存较非脑转移患者差，HER2-乳腺癌脑转移患者预后更差[2]。受血脑屏障影响，多数药物治疗方案颅内客观缓解率（ORR）有限。我国自主研发的Ⅰ类新药——新一代微管抑制剂优替德隆，由于其独特的理化特性，易透过血脑屏障，临床前研究中也展现出对于脑转移的治疗潜力。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，河南省肿瘤医院闫敏教授团队开展的一项多中心II期研究入选大会摘要，探索了优替德隆联合贝伐珠单抗治疗HER2阴性乳腺癌脑转移的疗效与安全性。《肿瘤瞭望》特别邀请闫敏教授围绕乳腺癌脑转移治疗进展、入选研究设计与结果以及未来展望等方面进行深入探讨。
编者按：乳腺癌脑转移发生率高，仅次于肺癌[1]。既往研究显示，脑转移患者的生存较非脑转移患者差，HER2-乳腺癌脑转移患者预后更差[2]。受血脑屏障影响，多数药物治疗方案颅内客观缓解率（ORR）有限。我国自主研发的Ⅰ类新药——新一代微管抑制剂优替德隆，由于其独特的理化特性，易透过血脑屏障，临床前研究中也展现出对于脑转移的治疗潜力。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，河南省肿瘤医院闫敏教授团队开展的一项多中心II期研究入选大会摘要，探索了优替德隆联合贝伐珠单抗治疗HER2阴性乳腺癌脑转移的疗效与安全性。《肿瘤瞭望》特别邀请闫敏教授围绕乳腺癌脑转移治疗进展、入选研究设计与结果以及未来展望等方面进行深入探讨。
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《肿瘤瞭望》：首先，请您谈一谈目前HER2-BCBM（HER2阴性乳腺癌脑转移）的治疗进展。
闫敏教授：乳腺癌脑转移发生率高，三阴性和HER2阳性脑转移的发生率相对较高。一项针对16703名晚期乳腺癌（MBC）患者的回顾性分析显示[2]，TNBC脑转移发生率达38%，HER2阳性为30-50%，HR+/HER2-相对较低，为19%。脑转移患者的生存较差，HER2-乳腺癌脑转移患者预后更差[2]。HER2阳性乳腺癌脑转移患者mPFS 4-15个月，mOS可达18个月以上[3-12]；HR+/HER2-（包括HER2低表达）乳腺癌脑转移患者mPFS约4-6个月，mOS最长可达16个月左右[13-17]；而三阴性乳腺癌脑转移患者mPFS仅2.8个月，mOS 6.8个月[18]。脑转移的治疗仍以局部治疗为主。
目前脑转移的主要手段仍是以放疗或手术为主的局部治疗，药物治疗为辅。因血脑屏障（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）的存在，许多对乳腺癌颅外转移有效的治疗药物进入颅内的通透性较差，在颅内很难达到有效的药物浓度[19]。近年来，小分子TKI和新型ADC类药物为HER2阳性乳腺癌脑转移带来了生存获益，药物治疗的策略已经进入指南，但HER2阴性乳腺癌脑转移，因缺乏明确有效的全身药物治疗方案，全球范围无任何药物被批准用于HER2阴性乳腺癌脑转移，而脑转移患者通常被排除在大型临床试验之外，也很少有针对HER2阴性乳腺癌脑转移的临床试验评估全身药物治疗的安全性和有效性，因此，对这个患者群体，仍存在明显未被满足的临床需求，寻找新的药物和治疗方法成为提高患者生存可能的方向。
02
《肿瘤瞭望》：您能否给我们介绍一下优替德隆联合贝伐珠单抗治疗脑转移研究的设计初衷以及这次研究的主要发现呢？
闫敏教授：该研究（NCT05357417）的设计是基于以下数据：第一，既往小样本研究证实贝伐珠单抗治疗乳腺癌脑转移具有潜在疗效，且贝伐珠单抗已获得CSCO乳腺癌脑转移临床诊疗专家共识推荐；第二，优替德隆是一种新型埃坡霉素类抗微管抑制药物，是非-P糖蛋白底物，不与癌细胞膜上导致多药耐药的P-糖蛋白结合，不易因被泵出机制而耐药，临床前研究表明其在脑组织中能保持高药物浓度，提示其可能在乳腺癌脑转移上具有潜力。第三，此前我们在临床治疗中，发现了这两药联合方案对无症状活动性脑转移有效，基于这些数据，我们团队设计了前瞻性、双队列临床研究，探索优替德隆联合贝伐珠单抗方案在乳腺癌脑转移患者中的疗效和安全性。
患者纳入标准为：队列A：HER2阴性乳腺癌患者，队列B：既往曲妥珠单抗和TKI耐药的HER2阳性乳腺癌患者；年龄≥18岁，未经放疗的脑转移或放疗后进展的脑转移，颅内至少有一个可测量病灶。患者接受静脉注射优替德隆（30mg/m2，1-5天输注）和贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周一次）治疗，直至疾病进展或不良反应无法耐受。主要终点是中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）。次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存（OS）和安全性。
本届ASCO大会上，我们首次公布了队列A的CNS-ORR和PFS结果。2022年5月5日至2023年10月25日，共纳入47例患者，中位年龄为53岁（范围，45～59岁）。其中35例为未经局部治疗的新发活动性脑转移，12例为脑部放疗后出现进展的患者。总人群中，CNS-ORR为42.6%。截至2024年1月8日，中位随访时间为14.6个月，中位PFS为7.7个月（95%CI：5.5～10.8）其中，HR+/HER2-患者的CNS-ORR为33.3%，中位PFS为5.9个月，HR-/HER2-患者的CNS-ORR为55%，中位PFS为8.4个月（表1）。不良事件（AEs）主要为1~2级，最常见的不良事件为周围神经病变（89.4%）、ALT/AST升高（59.6%）、白细胞计数减少（51.1%）、中性粒细胞计数减少（68.1%）、贫血（51.1%）、腹泻（38.3%）、便秘（29.8%）、血小板计数减少（21.3%）和肌酐升高（21.3%）。研究证实，优替德隆对脑转移灶具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控，为HER2-BCBM患者提供了新的治疗选择。
表1.总人群与亚组的生存结果
03
《肿瘤瞭望》：您对未来BCBM治疗的研究有何展望和期许呢？
闫敏教授：从去年ESMO到今年ASCO大会，优替德隆在乳腺癌治疗领域的数据陆续公布。2023年ESMO大会上，UTOBIA-BM[20]研究11例患者的初步数据显示，优替德隆+依托泊苷+贝伐珠单抗方案的CNS-ORR为73%，CNS-CBR为91%，初步提示了优替德隆在乳腺癌脑转移患者中的抗肿瘤活性，该研究正在进行中。本次ASCO大会公布的优替德隆联合贝伐珠单抗治疗乳腺癌脑转移队列A的数据，证实了该方案对HER2阴性患者的疗效和安全性，HER2阳性对列的研究正在进行中。未来可能的方向有：对该方案在真实世界中扩大样本量的研究、对不同分子分型乳腺癌脑转移的研究、对不同癌种（如肺癌）脑转移的研究、以及探索优替德隆不同联合方案对脑转移疗效等，以期能为更多脑转移患者带来生存获益。
对于以优替德隆为基础的方案在脑转移中的临床应用，未来值得期待，基于以上数据，美国FDA已于2024年3月批准了优替德隆“乳腺癌脑转移”孤儿药适应证。未来不仅在乳腺癌领域，在肺癌、黑色素瘤等脑转移多发癌种上也值得探索。同时，也希望能够看到更多具有血脑屏障通透性的创新药物的研发和临床应用，为脑转移患者提供更多有效的治疗选择。期待大家持续关注并参与到这一领域的研究中来，提供更多的循证医学证据，共同推动脑转移治疗的进步和发展。
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闫敏教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任
主任医师医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
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