编者按：2024年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)年会于当地时间5月31日~6月4日在美国芝加哥召开。本次ASCO大会上，热点研究NATALEE研究（Rapid Oral Abstract Session：摘要号512）再次引发学者的关注和讨论。来自Sarah Cannon Research Institute的Denise Yardley教授在5月31日15:09~15:15（北京时间06月01日04:09~04:15，地点：E451丨On Demand）进行了专场报告。特邀请中国医科大学附属第一医院金锋教授和郑昂教授进行解读。

 

 

英文标题：Baseline(BL)characteristics and efficacy endpoints for patients(pts)with node-negative(N0)HR+/HER2−early breast cancer(EBC):NATALEE trial.

中文标题：NATALEE研究：淋巴结阴性（N0）HR+/HER2-早期乳腺癌患者的基线特征和疗效终点

 

NATALEE研究评估了瑞波西利+NSAI与单独NSAI治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括N0患者）复发风险增加的情况，显示出具有统计学意义的iDFS获益。本次更新报告了N0亚组患者的基线特征、疗效和安全性。

 

 

本研究纳入5101例具有复发风险的II期或III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按照1:1随机分配接受瑞波西利（400 mg/d，给药3周+停药1周，持续3年）联合NSAI（来曲唑2.5 mg/d或阿那曲唑1 mg/d，持续≥5年，男性和绝经前女性接受戈舍瑞林治疗）或单独NSAI治疗。随机化前12个月，患者可接受任何标准（新）辅助内分泌治疗。截至2023年7月21日，中位随访33个月，ITT人群中78%的患者完成了3年的瑞波西利治疗或提前终止治疗，21%的患者在本次分析时仍在接受治疗。N0亚组包括T2N0（IIA期，伴G3或G2，Ki-67≥20%或高基因组风险[HGR]）、T3N0（IIB期）和T4N0（IIIB期）患者，排除T1N0患者。

 

 

2549例接受瑞波西利+NSAI治疗的患者和2552例接受NSAI治疗的患者中，分别有285例(11%)和328例(13%)N0患者。N0亚组患者的基线特征在两组间平衡。大多数患者为绝经前患者(瑞波西利+NSAI:67%vs.单独NSAI:63%)。N0患者病理分期为IIA期(瑞波西利+NSAI:74%vs.单独NSAI:73%)、IIB期(17%vs.13%)或IIIB期(9%vs.12%)。大多数患者既往接受过化疗(瑞波西利+NSAI:72%vs.单独NSAI:71%)；瑞波西利+NSAI组中59%和单独NSAI组62%的患者既往接受内分泌治疗。对于接受瑞波西利+NSAI或单独NSAI治疗的T2N0患者，49%vs.45%的患者为G3，49%vs.53%的患者为G2(T2N0、G2和Ki-67>20%的患者为54%vs.56%；T2N0、G2、Ki-67≤20%/缺失和HGR的患者为13%vs.23%)。与ITT人群获益一致，瑞波西利改善了NATALEE研究N0亚组患者的iDFS（3年iDFS率：93.2%vs.90.6%，HR=0.72，95%CI：0.41~1.27）、DDFS（3年DDFS率：94.3%vs.91.5%，HR=0.70，95%CI：0.38~1.29）和DRFS（3年DRFS率：96.3%vs.92.5%，HR=0.58，95%CI：0.29~1.17）。安全性分析显示，N0亚组患者的安全性与ITT人群一致，瑞波西利+NSAI组因所有级别不良事件而停药的比率为24%，单独使用NSAI组发生率为8%。

 

 

在NATALEE研究N0患者中，瑞波西利联合NSAI相比单独使用NSAI具有与ITT人群一致的疗效获益和可控的安全性。在早期随访中，对照组的3年iDFS、DDFS和DRFS率均显示出N0亚组的复发风险。这些研究结果支持在复发风险增加的HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括N0患者）中使用瑞波西利。

 

超过90%的乳腺癌确诊患者为早期乳腺癌（EBC）患者。HR+/HER2-乳腺癌是最常见的亚型，分别占50岁以下、50岁以上乳腺癌病例的65%和75%。目前辅助治疗策略主要包括内分泌治疗和化疗等。然而，即使接受了标准的内分泌治疗，仍有27%~37%的II期和46%~57%的III期乳腺癌患者出现复发。因此，探索有效降低EBC复发转移风险的治疗方案是目前亟需解决的问题。

 

CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域表现不俗。近年来研究者不断探索其加入早期乳腺癌辅助治疗的“排兵布阵”当中。NATALEE研究作为代表性研究备受瞩目。NATALEE是一项全球III期多中心、随机、开放标签试验，旨在评估瑞波西利联合内分泌治疗相较于ET辅助治疗HR+/HER2-EBC患者的疗效和安全性。NATALEE研究设计主要有三个特点：时间足、剂量低、人群广。NATALEE研究用药时间为3年，可有效覆盖术后2~3年首个复发高峰，更能全面评估瑞波西利的长期疗效和安全性；NATALEE研究使用了3年减量辅助治疗的新思路：与晚期治疗600 mg初始剂量相比，400 mg减量方案能有效降低不良事件发生率，让患者达到更好的疗效和更适宜的耐受程度。

 

更值得注意的是，NATALEE研究是目前为止涵盖患者范围最广的CDK4/6抑制剂早期乳腺癌的临床研究，其涵盖了EBC患者中复发率最高的30%患者，包括所有存在淋巴结转移的患者，N0但肿瘤较大（T2及以上）或具有高危因素（G3，Ki-67≥20%，基因高危）的患者。中国人群中II~III期患者比例相较于美国人群更高。EBCTCG meta分析显示，即使是N0的患者也存在远期复发风险。德国一项回顾性IV期研究中，3529例HR+/HER2-绝经后EBC患者接受来曲唑治疗5年，将人群按照NATALEE/MonarchE入组标准进行分组后，回顾性观察复发风险，显示按照NATALEE入组标准，N0伴高风险因素患者预后与N1相当，约为15%，与monarchE中N1-3患者复发概率相似，这说明N0复发风险不容忽视。NATALEE研究中有超过四分之一的患者为N0，MonarchE研究中则没有纳入N0的患者。本次ASCO年会上公布的正是NATALEE研究N0亚组的数据，瑞波西利联合NSAI相比单独使用NSAI具有与ITT人群一致的疗效获益和可控的安全性。

 

此前，2023ASCO年会公布NATALEE III期关键性试验的阳性主要终点结果，随后的ESMO年会公布了关键亚组iDFS分析，而2023年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布了继续随访5.6个月后进行的方案规定的最终分析结果，包括N0亚组3y-ΔiDFS为2.6%，HR=0.723，与N+人群、总人群获益趋势一致。当时我们比较了NATALEE研究两次随访亚组的结果，发现中位随访时间增加近6个月后，各个亚组iDFS的KM曲线进一步分开且趋于稳定，使得我们非常期待N0亚组的进一步随访结果。这次ASCO年会公布瑞波西利使N0亚组患者的iDFS、DDFS和DRFS均显著改善，且安全性与ITT人群一致，为这部分患者治疗提供更多参考数据。我们再次审视辅助瑞波西利治疗的人群定位，认为在不考虑适应症和医保的前提下，对于临床或病理诊断N0的HR+/HER2-EBC患者，参考NATALEE标准（其中T2N0需要伴高危因素），使用瑞波西利能够为患者带来更好的治疗和安全性。

 

展望未来，瑞波西利由于出色的疗效和良好的安全性，将推动CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的治疗前移。本次ASCO报告为拓宽CDK4/6抑制剂的受益人群和简化医生治疗决策提供更加夯实的循证医学证据。随着NATALEE研究ITT人群、各亚组包括N0人群疗效和安全性的随访更新和以瑞波西利为代表的CDK4/6抑制剂在临床实践中的进一步应用，我们有理由期待CDK4/6抑制剂能为HR+/HER2-早期乳腺癌提供更加优化的治疗策略，并将发挥越来越重要的作用！