HR+/HER2-是最常见的乳腺癌亚型，该亚型对新辅助治疗不甚敏感。2023年，KEYNOTE-756、CheckMate 7FL等临床试验结果在国际大会上进行了公布，让我们看到了HR+/HER2-早期乳腺癌患者新辅助免疫治疗的可能性。在2024年南北汇上，复旦大学附属肿瘤医院王磊苹教授带来了《HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗进入免疫治疗时代？》的报告，对当前HR+/HER2-乳腺癌患者的免疫治疗进展进行了介绍。本文特对报告内容进行回顾，以飨读者。
编者按：HR+/HER2-是最常见的乳腺癌亚型，该亚型对新辅助治疗不甚敏感。2023年，KEYNOTE-756、CheckMate 7FL等临床试验结果在国际大会上进行了公布，让我们看到了HR+/HER2-早期乳腺癌患者新辅助免疫治疗的可能性。在2024年南北汇上，复旦大学附属肿瘤医院王磊苹教授带来了《HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗进入免疫治疗时代？》的报告，对当前HR+/HER2-乳腺癌患者的免疫治疗进展进行了介绍。本文特对报告内容进行回顾，以飨读者。
新辅助免疫治疗在HER2-早期乳腺癌中的探索
王磊苹教授首先就讲课主题亮明了自己观点，认为当前HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗未进入免疫治疗时代。她表示，HR+/HER2-乳腺癌既不是新辅助治疗的优选人群，也不是免疫治疗的优选人群。但随着相关数据的持续更新，HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗是否进入免疫治疗时代成为了值得思考的话题。随后，王磊苹教授就这一话题进入了抽丝剥茧式的分析。
在乳腺癌患者治疗中，TNBC患者的新辅助治疗首先进入了免疫治疗时代。2023年SABCS大会更新了KEYNOTE-522试验结果，TNBC新辅助免疫治疗后，ITT人群的5年无事件生存（EFS）率获得9%的绝对获益（81.3%vs 72.3%）[1]。
KEYNOTE-522试验受大型新辅助平台试验I-SPY 2的启发。I-SPY 2试验结果提示，在HER2-乳腺癌患者（包括TNBC和HR+/HER2-乳腺癌）的标准新辅助化疗中加入帕博利珠单抗，可使pCR率从17%提升至44%[2]。
2017年发起的KEYNOTE-522试验开启了TNBC新辅助免疫治疗的时代。随后，2018年发起的KEYNOTE-756试验和2019年发起的Checkmate 7FL试验则分别将帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗。2023 SABCS大会公布了这两项大型Ⅲ期临床研究的数据，它们能否开启HR+/HER2-乳腺癌新辅助免疫治疗的新时代呢，让我们一探究竟。
探索HR+/HER2-乳腺癌新辅助免疫治疗的必要性
CDK4/6抑制剂使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存有了很大进步，如今也被用于早期乳腺癌的治疗。MonarchE研究5年随访的数据显示[3]，内分泌治疗联合阿贝西利辅助治疗高危HR+/HER2-乳腺癌患者，可以使ITT人群有7.6%的IDFS绝对获益（83.6%vs 76.0%），HR=0.680（95%CI：0.599～0.772）。但CDK4/6抑制剂在新辅助治疗领域尚未获得成功。
HR+/HER2-是乳腺癌中占比最大的亚型，具有很强的异质性。其中，Luminal B型较Luminal A型，组织学3级较组织学1-2级，具有更高的免疫原性。与此同时，它们增殖更快，分化更差，预后更差，需要更积极的治疗措施，因此有必要检验免疫治疗在该人群的价值[4，5]。相较于晚期，肿瘤早期阶段的免疫逃逸更轻，而荷瘤状态下的新辅助治疗阶段又较辅助阶段更易激发免疫效应，因此免疫治疗进军HR+/HER2-乳腺癌，新辅助治疗是有利的时机。此外，组织学3级的HR+/HER2-乳腺癌，如果获得pCR，有望像TNBC一样转化为长期生存[6，7]。
HR+/HER2-乳腺癌新辅助免疫治疗的研究进展
KEYNOTE-756试验[8]和Checkmate 7FL试验[9]分别入组了1278例和510例患者，两项临床试验绝大多数患者的组织学分级为3级，在该患者群体中，两个临床试验都达到了研究终点，pCR率改善（KEYNOTE-756：24.3%vs.15.6%，P=0.00005；Checkmate 7FL：24.5%vs.13.8%，P=0.0021）。
王磊苹教授表示，尽管新辅助免疫治疗在HR+/HER2-乳腺癌患者中能够提高pCR率，但与TNBC相比，＜25%的pCR率显然不足以开启一个时代。因此，区分HR+/HER2-乳腺癌新辅助免疫治疗的获益人群尤为重要。目前，帕博利珠单抗在国内获批的新辅助适应症是用于PD-L1综合阳性评分（CPS）≥20的早期高危TNBC患者。在KEYNOTE-756试验中，研究者也通过PD-L1表达情况进行了筛选，结果表明，CPS≥20的HR+/HER2-乳腺癌患者pCR率超过50%，达到了优选人群的比例。在Checkmate 7FL试验中也观察到了相似的结果。
此外，研究者还通过ER表达水平来区分优选人群。KEYNOTE-756试验中ER＜10%亚组的pCR率超过了50%。而Checkmate 7FL试验则将ER的界值提高到了50%，ER≤50%亚组的pCR率仍能够达到50%以上。非常期待两项临床试验未来中长期EFS和OS结果的公布。
王磊苹教授还提到，值得注意的是，这些试验纳入的中国患者的pCR率相较于整体人群偏低。因此，对于HR+/HER2-乳腺癌新辅助免疫治疗的问题，仍需要更多中国人群的研究数据。
报告最后，王磊苹教授进行了总结，她表示，HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗还未进入免疫治疗时代。但免疫治疗在早期HR+/HER2-乳腺癌治疗领域已经取得了治疗突破，预示着可能将会有一部分患者进入新辅助免疫治疗时代。
参考文献
1、Peter Schmid，et al.Neoadjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy Followed by Adjuvant Pembrolizumab or Placebo for Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer:Updated Event-Free Survival Results From the Phase 3 KEYNOTE-522 Study.2023 SABCS abstract#LBO1-01.
2、Nanda R，et al.JAMA Oncol.2020 May 1;6(5):676-684.
3、N.Harbeck，et al.Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+，HER2-，high-risk early breast cancer:Results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis，including 5-year efficacy outcomes.2023 ESMO abstract LBA17.
4、Skarlos，P.，et al Cancer Chemother Pharmacol.2012 Feb;69(2):533-46.
5、Cheang MC，et al J Natl Cancer Inst 101:736–750
6、Cortazar P et al.Lancet.2014 Jul 12;384(9938):164-72
7、Erratum in:Lancet.2019 Mar 9;393(10175):986.PMID:24529560.
8、Fatima Cardoso，et al.Phase 3 study of neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy，followed by adjuvant pembrolizumab or placebo plus endocrine therapy for early-stage high-risk ER+/HER2−breast cancer:KEYNOTE-756.2023 SABCS abstract GS01-02.
9、Giuseppe Curigliano，et al.Biomarker Results in High-risk Estrogen Receptor Positive，Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative Primary Breast Cancer Following Neoadjuvant Chemotherapy±Nivolumab:an Exploratory Analysis of CheckMate 7FL.2023 SABCS abstract GS01-01.
王磊苹教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员
中国研究性医院乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会药物临床研究委员会青年委员
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