编者按：前列腺癌是威胁我国男性健康的常见恶性肿瘤之一，且我国前列腺癌患者的5年生存率与发达国家仍有较大差距。为进一步提高我国前列腺癌的规范化诊疗水平，中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出肿瘤规范化诊疗——“前腺解泌”项目，以专家采访的形式分享前沿进展和实践经验，助力“健康中国”伟大蓝图的实现。

 

近年来，恩扎卢胺等新型内分泌治疗（NHT）积累了丰富的循证医学证据，且覆盖局限期前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）以及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的全程管理。本期“前腺解泌”栏目，我们特邀吉林大学第一医院侯宇川教授介绍恩扎卢胺治疗前列腺癌的中国循证医学证据，为中国前列腺癌患者全身治疗的临床实践提供更多参考。

 

侯宇川教授：近年来，新型内分泌治疗药物在前列腺癌治疗中起着越来越重要的作用，我们可以看到此类药物的适应症正在不断地前移。目前，对于高危或者极高危的局限性前列腺癌，甚至包括部分区域淋巴结转移的患者，经研究证实在初始放疗的基础上联合NHT，能够为患者带来更好的生存获益，这在STAMPEDE等研究中已经得到很好的验证。EMBARK等研究也确定了根治术后生化复发的患者，可以通过恩扎卢胺这类NHT，相较于单独使用ADT进一步改善肿瘤控制和无转移生存（MFS，HR 0.42）。上述这些研究结果表明，NHT已经在局限期前列腺癌领域扮演越来越重要的角色。

 

在晚期前列腺癌领域，NHT更是贯穿疾病的全程管理。晚期前列腺癌主要包括激素敏感阶段和去势抵抗阶段。对于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），我们可以看到NHT联合ADT已经成为众多指南的首选方案。而且随着PEACE-1、ARASENS等研究结果的公布，有NHT参与的三联乃至四联方案也在不断涌现，并在临床中获得验证和推荐。对于非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC），基于PROSPER、SPARTAN、ARAMIS等大家熟知的研究，恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺等NHT联合ADT也成为nmCRPC患者的治疗选择。对于没有接受过NHT的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），NTH联合ADT仍然是一线治疗的首选。近年来，在NHT＋ADT基础上，联合PARP抑制剂、177Lu-PSMA等新型组合正在开展临床研究，部分研究取得了非常可喜的临床数据。

 

总的来说，NHT在高危/极高危局限性前列腺癌，以及晚期前列腺癌的治疗过程中，发挥了不可或缺的作用，并且越来越趋向于精准化、个体化的治疗决策，将为前列腺癌患者带来更好的肿瘤控制和生存获益。

 

侯宇川教授：ARCHES是一项全球多中心3期研究，在研究启动之初就备受国内外学者的关注。该研究已经取得了非常好的结果：恩扎卢胺治疗mHSPC可显著降低37%影像学疾病进展风险降低37%（rPFS：49.8 vs 38.9个月，HR 0.63），显著降低33%的死亡风险（OS：NE vs NE，HR 0.66，P＜0.001）。

 

China ARCHES则是一项在中国开展的多中心、双盲、随机对照3期研究，在全国27个中心纳入了180例mHSPC患者，随机（2:1）接受恩扎卢胺＋ADT或安慰剂＋ADT治疗，主要终点是至PSA进展时间（TTPP），次要终点包括rPFS、至去势抵抗时间（TTCR）、ORR等。

 

 

研究显示达到了主要终点：恩扎卢胺组的PSA进展风险显著降低87%（TTPP：HR 0.130，P＜0.0001）。

 

 

在次要终点方面，恩扎卢胺组的影像学疾病进展风险降低67%（rPFS：NR vs 19.4个月，HR 0.330，P＜0.001），去势抵抗风险降低82.8%（TTCR：NR vs 8.3个月，HR 0.172，P＜0.001），PSA降低至不可检测水平的比例高达76.3%，较对照组的22.8%显著提高53.5%；该研究中对照组有23例患者交叉至恩扎卢胺组，如果考虑此类揭盲事件的话，恩扎卢胺组的至首次新抗肿瘤治疗风险则显著降低78.5%（HR 0.214）。

 

 

在安全性方面，整体上两组的不良事件发生率非常接近，3-4级TEAE（52.1%vs 39.0%），严重TEAE（35.3%vs 20.3%）、减剂量TEAE（5.0%vs 3.4%）、治疗中断TEAE（16.0%vs 8.5%）、停药TEAE（5.0%vs 3.4%）。

 

 

综合中国ARCHES与全球ARCHES的数据来看，恩扎卢胺在中国患者的疗效和安全性与全球一致，部分数据显示中国患者获益更明显，例如中国患者rPFS（中国和全球HR分别为0.33和0.63）、TTPP（中国和全球HR分别为0.13）、至首次使用新抗肿瘤治疗（中国和全球HR分别为0.214和0.28）的获益幅度均大于全球患者。

 

侯宇川教授：全球PREVAIL研究的结果是非常振奋人心的，该研究证实，恩扎卢胺可显著改善mCRPC患者PFS（HR 0.19，P＜0.001）和OS（HR 0.71，P＜0.001），即使在揭盲后有不少对照组患者交叉至恩扎卢胺组，仍有显著的OS获益，延长5个月（36 vs 31个月，HR 0.83，P=0.0008）。

 

Asian PREVAIL研究是一项在亚洲多国开展的、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，入组了388例mCRPC患者，其中包括约200例中国患者。结果显示：恩扎卢胺+ADT可较ADT显著延长患者PSA进展时间（8.31 vs 2.86个月，HR 0.38，P＜0.0001），降低39%的rPFS事件风险（HR 0.31，P＜0.0001）和67%的OS事件风险（HR 0.33，P=0.0015）；安全性与既往的全球PREVAIL研究相似。Asian PREVAIL研究表明，恩扎卢胺在中国mCRPC一线治疗患者中同样具有良好的疗效和安全性。

 

侯宇川教授：PROSPER是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，旨在评价恩扎卢胺＋ADT治疗PSA快速上升的nmCRPC患者的疗效和安全性。中国有24个中心参加了该研究。2018年发表于NEJM的中期分析（中位随访23个月）显示达到了主要终点，相较于ADT治疗，恩扎卢胺+ADT治疗组患者的中位MFS有显著改善（36.6 vs 14.7个月，HR 0.29，P＜0.001）；OS尚未成熟。在次要终点方面，恩扎卢胺+ADT治疗组患者的至初次抗肿瘤治疗时间（39.6 vs 17.7个月，HR 0.21）、至PSA进展时间（37.2 vs 3.9个月，HR 0.07，P＜0.001）均有显著改善。

 

2020年ASCO大会报道了PROSPER研究的第三次中期分析（中位随访67个月），并同步发表在NEJM杂志。此次最终分析结果显示：相较于单独ADT，恩扎卢胺＋ADT治疗的OS从56.3个月延长至67.0个月，死亡风险显著降低27%（67.0 vs 56.3个月，HR 0.73；P＜0.001）；后续治疗时间则从19.1个月延长至66.7个月（P=0.0008）。PROSPER研究中也入组了来自中国的患者，基于此，NMPA也批准了恩扎卢胺在国内的第二个适应症，用于治疗有高转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。

 

参考文献

 

[1]James ND，Clarke NW，Cook A，et al.Abiraterone acetate plus prednisolone for metastatic patients starting hormone therapy:5-year follow-up results from the STAMPEDE randomised trial(NCT00268476).Int J Cancer.2022;151(3):422-434.doi:10.1002/ijc.34018

 

[2]Freedland SJ，de Almeida Luz M，De Giorgi U，et al.Improved Outcomes with Enzalutamide in Biochemically Recurrent Prostate Cancer.N Engl J Med.2023;389(16):1453-1465.doi:10.1056/NEJMoa2303974

 

[3]Armstrong AJ，Szmulewitz RZ，Petrylak DP，et al.ARCHES:A Randomized，Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer.J Clin Oncol.2019;37(32):2974-2986.doi:10.1200/JCO.19.00799

 

[4]Gongqian Zeng，et al.China ARCHES:A multicenter phase III randomized double-blind placebo(PBO)-controlled efficacy and safety trial of enzalutamide(ENZA)+androgen deprivation therapy(ADT)vs PBO+ADT in Chinese patients(pts)with metastatic hormone-sensitive prostate cancer(mHSPC).Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S954-S1000.10.1016/annonc/annonc1334

 

[5]Beer TM，Armstrong AJ，Rathkopf DE，et al.Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy.N Engl J Med.2014;371(5):424-433.doi:10.1056/NEJMoa1405095

 

[6]https://newsroom.astellas.us/2019-11-25-Astellas-Announces-the-Approval-of-XTANDI-R-enzalutamide-by-the-China-National-Medical-Products-Administration-NMPA

 

[7]Sternberg CN，Fizazi K，Saad F，et al.Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic，Castration-Resistant Prostate Cancer.N Engl J Med.2020;382(23):2197-2206.doi:10.1056/NEJMoa2003892

 

侯宇川教授

医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师，现任吉林大学第一医院泌尿外一科副主任

吉林省健康管理协会泌尿专业委员会主任委员

中国老年医学学会泌尿外科分会委员

吉林省抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主任委员

吉林省医学会泌尿外科青年委员会副主任委员

中华医学会泌尿外科学分会第十一届委员会青年委员

 

特别鸣谢：北京安斯泰来医药有限公司