编者按：过去，三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏有效的治疗靶点而成为临床中最具挑战的乳腺癌分子亚型。研究人员不断努力，从化疗、靶向、免疫到抗体偶联药物（ADC）不断遴选优势方案，试图为患者争取更长生存。2020年，全球首个针对Trop-2靶点的ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）获批上市，正式开启了mTNBC二线及其后治疗的ADC时代。多项国内外头部指南优先推荐SG作为mTNBC二线治疗的标准方案。在TNBC的治疗中，应遵循循证，秉持好药先用的惯例，为患者谋求更优化的治疗策略和更优效的生存获益。

 

 

乳腺癌是全球女性发病首位的恶性肿瘤，也是威胁我国女性生命健康的首位恶性肿瘤。2020年流行病学调查数据显示，在我国乳腺癌年新发41.6万例，年死亡11.7万例^[1]，约有15%~20%为TNBC^[2]。由于TNBC异质性强、缺乏普遍而高效的靶点，在精准分型指导治疗的时代背景中，无奈成为预后最差的乳腺癌亚型。

 

伴随着对生物标志物的深入发掘，研究者发现Trop-2在TNBC表达可以高达96%，在正常组织表达较少，是理想的靶点^[3，4]。针对Trop-2开发的抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（SG）业已成为全球首个获批治疗mTNBC的Trop-2 ADC，在TNBC的精准治疗中取得了重大突破。2020年4月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准SG治疗二线以上mTNBC^[5]，并于2021年4月完全批准^[6]。2022年6月7日，中国国家药品监督管理局（NMPA）也加速批准SG用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者^[7]。基于Trop-2靶点在TNBC广泛表达以及SG本身的“旁观者效应”，在临床应用中，SG适用于二线及以上的mTNBC患者，无需进行相关生物标志物检测即可使用，于医生、患者而言更为便捷。

 

 

SG获批用于mTNBC的二线及以上治疗主要源自于ASCENT研究^[8]。在该研究的二线亚组的分析中^[9]，研究者评估了SG在基线无脑转移（BMNeg），但在完成（新）辅助化疗后12个月内复发且在入组ASCENT研究前仅接受过一种针对转移性疾病治疗的人群的疗效和安全性。该研究共入组468例BMNeg患者，其中二线人群的SG组有33例，医生选择的治疗组（TPC）有32例。SG二线中位治疗持续时间（DoT）为4.2个月（范围，0.0-13.9月），TPC组为1.2个月（范围，0.0-15.3月）。与TPC组相比，SG组中位无进展时间（PFS）延长到3倍以上（5.7 vs 1.5个月；风险比<hr/>，0.41；95%CI，0.22-0.76）；SG组中位总生存期（OS）也延长到2倍以上（10.9 vs 4.9个月；HR，0.51；95%CI，0.28-0.91），成功为患者延长了生存时间。

 

ASCENT研究结果（难治性二线亚组）

 

在肿瘤缓解方面，SG组较TPC组客观缓解率（ORR）更高，为30%vs 3%。SG组中1例患者完全缓解（CR），9例患者部分缓解（PR）；TPC组没有患者CR，1例患者PR。SG组临床获益率（CBR）为42%（14/33），TPC组为6%（2/32）。

 

通过ASCENT研究二线治疗人群的分析可见，SG较化疗可改善mTNBC的肿瘤缓解状况、提升患者生存时间，为患者带来更好的预后。

 

 

伴随着新药的发展，mTNBC患者的生存期也在不断延长。因此，在进行临床用药决策时，需要从患者总体治疗获益布局，充分斟酌用药线序。随着患者疾病进展，用药线序越靠后，则给患者带来的获益就越小，因此“好药先用、早用早获益”便是重要的考虑惯例之一。在2019年一项针对《美国国家癌症综合网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南》（NCCN指南）mTNBC治疗方案的系统综述中，其入选的一项使用化疗覆盖1线-3线的Ⅲ期研究显示，相同化疗方案（吉西他滨+卡铂）1线mPFS为4.6个月，mOS为13.9个月；而2线及以上的mPFS仅为2.9个月，mOS仅为8.1个月^[10，11]。

 

GC方案（蓝色曲线）在不同线序应用的疗效表现

 

MONALEESA-3研究对激素受体阳性（HR+）、HER2阴性晚期乳腺癌患者使用瑞波西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群进行一线或二线治疗，亚组分析显示瑞波西利联合氟维司群一线治疗mOS超过51.8个月且未达到，5年OS率为54%；该方案二线治疗人群mOS仅为39.7个月，5年OS率仅为37%^[12]。从而在不同的乳腺癌亚型中提示了相同治疗方案用药线序越早，患者获益越多。

 

在真实世界中，SG也呈现出了相同的特点。2023年ASCO和ESMO年会均公布了美国一项SG治疗的mTNBC患者的真实世界研究。该研究回顾性收集了230名符合条件的mTNBC患者，其中2线患者34%、3线28%、4线19%、5线20%，中位随访时间为7.2个月。研究显示，所有患者的中位rwPFS为3.8个月（3.1-4.3），其中二线使用SG的中位rwPFS为4.9个月（2.9-6.0），三线rwPFS为3.5个月(2.7-4.2)；中位rwOS为10个月（8.3-11.1），二线中位rwOS为13.9个月（9.79-不可估计），三线rwOS为8.4个月(7.4-10.3)^[13，14]。进一步提示了SG用药线序越早，患者获益越多。

 

真实世界研究SG rwOS表现

 

 

基于SG在一系列循证医学证据的优势表现以及其可及性的逐步加强，国内指南均对其二线应用予以强势推荐。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》^[15]再次明确了SG二线治疗TNBC的地位，并对其予以推荐。此前，我国《CSCO BC指南（2022）》^[16]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)》^[17]均将SG纳入mTNBC二线及以上的治疗推荐。国际方面，目前《美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南（NCCN指南）2023v4》^[18]已将SG作为TNBC的二线治疗全人群的1类优选推荐（Category 1，preferred）。2023年更新的《ESMO转移性乳腺癌在线指南》则对SG二线治疗mTNBC予以IA类推荐，并指出若再次进展，再考虑选择化疗方案或德曲妥珠单抗方案（T-DXd）^[19]。同年更新的《HER2低表达乳腺癌ESMO专家共识》建议对于HER2低表达的mTNBC，应首先考虑SG（中等证据，较强推荐）^[20]。由此可见，在mTNBC的二线治疗领域，从临床试验、真实世界研究到权威指南，均为SG是TNBC的二线优选方案提供了坚实了理论基础，为临床应用提供了明确的指导方向。

 

《ESMO转移性乳腺癌在线指南》TNBC治疗路径

 

参考文献

 

[1]WHO IARC.http://gco.iarc.fr.Accessed 2023.8.27.

 

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[5]FDA grants accelerated approval to sacituzumabgovitecan-hziy for metastatic triple negative breast cancer.Accessed April 2023.Available at:https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-hziy-metastatic-triple-negative-breast-cancer

 

[6]FDA grants regular approval to sacituzumabgovitecan for triple-negative breast cancer.Accessed April 2023.Available at:https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-sacituzumab-govitecan-triple-negative-breast-cancer

 

[7]进口药品——“国药准字SJ20220015”基本信息.Accessed April 2023.Available at:https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9ODczZDVjNjVmYjgxNTA4MjJiYzJiMzhhNjVjYzYwMWQmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4NjY1NzExODAw

 

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[9]Carey LA，Loirat D，Punie K，et al.Sacituzumab govitecan as second-line treatment for metastatic triple-negative breast cancer-phase 3 ASCENT study subanalysis.NPJ Breast Cancer.2022 Jun 9;8(1):72.doi:10.1038/s41523-022-00439-5.PMID:35680967;PMCID:PMC9184615.

 

[10]Li CH，Karantza V，Aktan G，Lala M.Current treatment landscape for patients with locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer:a systematic literature review.Breast Cancer Res.2019 Dec 16;21(1):143.

 

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[12]Slamon DJ，Neven P，Chia S，et al.Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive，human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial:updated overall survival[published correction appears in Ann Oncol.2021 Oct;32(10):1307].Ann Oncol.2021;32(8):1015-1024.

 

[13]Kalinsky，Kevin，et al."Real-world outcomes in patients(pts)with metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC)treated with sacituzumab govitecan(SG)in 2L+in the United States(US)."(2023):e18879-e18879.

 

[14]K.Kalinsky，L.Spring，et al.2023 ESMO 393P-Real-world(RW)use patterns，effectiveness，and tolerability of sacituzumab govitecan(SG)for second-line(2L)and later treatment of metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC).Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S334-S390.10.1016/annonc/annonc1299

 

[15]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳诊疗指南.2023/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京:人民卫生出版社，2023.4

 

[16]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2022/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京:人民卫生出版社，2022.4

 

[17]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志，2021，31(10):954-1040.

 

[18]National Comprehensive Cancer Network.Breast Cancer(Version 4.2023).Accessed April 2023.Available at:https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419

 

[19]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1 May 2023.Availableathttps://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline

 

[20]Tarantino P，Viale G，Press MF，et al.ESMO expert consensus statements(ECS)on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer.Ann Oncol.2023;34(8):645-659.doi:10.1016/j.annonc.2023.05.008