乳腺癌脑转移患者的预后较差，长期生存的病例很少，识别与长期生存相关的因素对于改善治疗方案有重要意义。人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的转移性乳腺癌（mBC）中，约60%表达为HER2低表达乳腺癌患者[1，2]。一项长期随访的大型队列研究显示，乳腺癌总体脑转移发生率为6.9%，其中HER2阴性患者、HER2低表达患者、HER2阳性患者的脑转移发生率分别为5.1%、8.5%、10.1%，进一步分析数据表明，相比HER2阴性患者，HER2低表达和HER2阳性乳腺癌患者的脑转移风险显著增加[3]。脑转移给HER2低表达乳腺癌患者的治疗带来了极大的挑战，且这类患者的治疗方式有限，存在极大的未满足的治疗需求。近年来，随着治疗手段的不断进步，针对HER2低表达乳腺癌脑转移的治疗研究也取得了一些突破性成果。肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院深圳医院杜彩文教授对HER2低表达乳腺癌脑转移的治疗现状及研究进展进行介绍。
编者按：乳腺癌脑转移患者的预后较差，长期生存的病例很少，识别与长期生存相关的因素对于改善治疗方案有重要意义。人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的转移性乳腺癌（mBC）中，约60%表达为HER2低表达乳腺癌患者[1，2]。一项长期随访的大型队列研究显示，乳腺癌总体脑转移发生率为6.9%，其中HER2阴性患者、HER2低表达患者、HER2阳性患者的脑转移发生率分别为5.1%、8.5%、10.1%，进一步分析数据表明，相比HER2阴性患者，HER2低表达和HER2阳性乳腺癌患者的脑转移风险显著增加[3]。脑转移给HER2低表达乳腺癌患者的治疗带来了极大的挑战，且这类患者的治疗方式有限，存在极大的未满足的治疗需求。近年来，随着治疗手段的不断进步，针对HER2低表达乳腺癌脑转移的治疗研究也取得了一些突破性成果。肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院深圳医院杜彩文教授对HER2低表达乳腺癌脑转移的治疗现状及研究进展进行介绍。
脑转移乳腺癌患者诊疗现状
乳腺癌是除肺癌以外第二高发脑转移的肿瘤，其中，HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）脑转移比例高于Luminal A/B型[4，5]。TNBC脑转移常发生在病程早期，HER2阳性靶向治疗患者有50%于病程中发生脑转移[4]，16%～22%的HER2阴性乳腺癌患者在脑转移后出现HER2扩增和/或突变[6]，相比HER2阴性患者，HER2低表达和HER2阳性乳腺癌患者的脑转移风险显著增加[3]，乳腺癌脑转移患者存在着极大的未被满足的治疗需求。DESTINY-Breast03研究脑转移亚组数据显示，在HER2阳性稳定性脑转移患者中，T-DXd组确认的颅内客观缓解率高达63.9%，完全缓解（CR）率为27.8%，中位无进展生存期（PFS）为15个月，T-DXd显示出了强效的颅内控制效果[7]。而在HER2阳性活动性脑转移中，TUXEDO-1研究数据显示，T-DXd在新发脑转移或者既往局部治疗进展后的脑转移患者中，颅内病灶的有效率为73.3%，为T-DXd在活动性脑转移中患者的治疗提供了依据[8]。
Ⅱ期DAISY研究评估了T-DXd在HER2过表达（IHC3+或IHC 2+/ISH+，n=72，队列1）、HER2低表达（IHC2+/ISH-或IHC1+，n=74，队列2）和HER2不表达（IHC0+，n=40，队列3）mBC患者中的疗效[9]。DAISY研究共筛选265例患者，并根据已知的最新HER2状态进行调整，最终共186例患者入组试验。患者接受T-DXd静脉注射5.4 mg/kg，每3周1次，直至疾病进展或出现研究者定义的不可接受的毒性。主要终点是研究者使用RECIST 1.1评估的确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS、总生存期（OS）、临床获益率和安全性。
△DAISY研究流程图
患者情况与基线特征如下图所示，在全分析集人群（n=177）中，队列1确认的ORR（主要终点）为70.6%（95%CI：58.3～81），队列2确认的ORR为37.5%（95%CI：26.4～49.7），队列3确认的ORR为29.7%（95%CI：15.9～47），队列1和队列2达到了主要终点，没有观察到新的安全信号。
△DAISY研究患者情况与基线特征
DAISY研究共入组了24例脑转移晚期乳腺癌患者（队列1：12例，队列2：10例，队列3：2例）。总人群中经确认的最佳客观缓解率（BOR）为62.5%（15/24），队列1/2/3经确认的BOR分别为91.7%（11/12）、30%（3/10）和50%（1/2）。总人群的CBR为70.8%，队列1/2/3的CBR分别为91.7%（11/12）、50%（5/10）和50%（1/2）。总人群和队列1/2/3的中位PFS分别为8.5个月、13个月、41个月和NA。
中位随访15.6个月（95%CI：12.6～16.7）后，队列1的中位PFS为11.1个月（95%CI：8.5～14.4），队列2的中位PFS为6.7个月（95%CI：4.4～8.3），队列3的中位PFS为4.2个月（95%CI：2.0～5.7）。在校正临床特征的多变量分析中，与队列2相比，队列1的PFS更长（校正HR：0.53，95%CI：0.34～0.84，P=0.007），队列3的PFS则相较于队列2更短（校正HR：1.96，95%CI：1.21～3.15，P=0.006）。T-DXd在晚期乳腺癌患者和脑转移患者中显示出了显著的抗肿瘤活性，在既往治疗过的脑转移患者中未报告新的安全信号。在HER2低表达晚期脑转移乳腺癌患者中的疗效显著，值得进一步研究。
△DAISY研究每个队列T-DXd治疗的疗效
DESTINY-Breast04研究是全球首个针对HER2低表达晚期乳腺癌的III期临床试验，纳入了HER2低表达、既往内分泌治疗后耐药且至少接受过1～2线化疗的不可切除、和/或复发mBC患者。DESTINY-Breast04研究结果的公布打破了乳腺癌抗HER2治疗“非阴即阳”的二元化选择，重塑了乳腺癌治疗新格局，为HER2低表达晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望，填补了HER2低表达脑转移乳腺癌的治疗空白[10]。
研究结果显示，无论HR状态如何，T-DXd都能为HER2低表达乳腺癌患者带来具有统计学意义和临床意义改善的PFS和OS获益。在HR+患者中，T-DXd组相较于TPC组PFS延长了4.7个月（10.1 vs.5.4个月），OS延长6.4个月（23.9 vs.17.5个月）。在总人群中，两组的中位PFS分别为9.9 vs.5.1个月；中位OS分别为23.4 vs.16.8个月。相较于TPC组，T-DXd组在全人群和HR+人群中的ORR也显著提高。在HR-患者中，T-DXd组和TPC组的中位PFS分别为8.5 vs.2.9个月；中位OS分别为18.2 vs.8.3个月，其获益程度与HR+人群一致。
此外，T-DXd在不同亚组中显示出一致的疗效获益，与疾病负荷、既往CDK4/6i治疗情况或快速进展状态无关。在基线存在脑转移的患者中，也同样如此。T-DXd组的中位PFS为8.1个月（4.0～11.3），TPC组中位PFS为4.8个月（0.6～11.0），HR 0.71（0.28～1.80）。基于既往CDK4/6i使用情况和肿瘤负荷，各亚组的总体安全性特征基本一致；未观察到间质性肺病（ILD）/肺炎的总体发生率存在差异。这些数据进一步支持T-DXd作为新的标准治疗方案在HER2低表达mBC患者的临床相关亚组中使用。
△DESTINY-Breast04研究亚组分析结果
DEBBRAH研究旨在评价T-DXd在伴脑转移和/或软脑膜癌（LMC）的HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌患者的疗效和安全性[11]。2021年SABCS大会上，已公布队列1和队列3的HER2阳性脑转移疗效；2022年SABCS公布上，队列2和队列4 HER2低表达脑转移患者的疗效公布，其中队列2为未经治疗无症状脑转移患者（6例），队列4为脑部局部治疗后疾病进展的脑转移患者（6例）。主要终点为队列2和4根据RANO-BM评估颅内总缓解率（ORR-IC），次要终点包括队列2和4根据RANO-BM评估中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）、临床获益率（CBR-IC）、至缓解时间（TTR-IC）、DOR、12周IC稳定率和肿瘤负荷变化的最佳百分比、根据NCI-CTCAE v.5.0评估安全性等。
研究结果显示，中位随访时间为9.5个月（范围：1.6～15.7个月），所有患者的ORR-IC为50%（6/12），队列2患者的ORR-IC为66.7%（4/6例患者达到颅内部分缓解[PR]；95%CI：22.3～95.7）；队列4患者的ORR-IC为33.3%（2/6例患者达到颅内PR；95%CI：4.3～77.7；P=0.033），达到主要终点。在数据截止时，队列2无患者继续接受治疗，队列4仍有3例（50.0%）患者继续接受治疗。不良反应谱和既往的临床研究结果一致，主要是血液学和胃肠道反应。
总结与展望
T-DXd作为一种新型抗肿瘤药物，具有更高的药物抗体比（DAR≈8）和强大的抗肿瘤“旁观者效应”。2023年7月12日，NMPA批准T-DXd用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC1+或IHC2+/1SH-）成人乳腺癌患者。对于HER2低表达脑转移乳腺癌患者，其作用机制主要包括抗肿瘤活性、透过血脑屏障等多方面优势。T-DXd目前已经显示出了显著的疗效和良好的安全性，相关研究结果已经证实，其在HER2低表达乳腺癌肿瘤缩小、生存期延长、症状改善、耐药性及安全性等方面，均有优越的表现。然而，关于其耐药性和长期安全性的研究仍在进行中，需要进一步验证T-DXd在这类患者的疗效，为这类患者带来确切有效的治疗药物。
投票
哪些情况下您的治疗策略更倾向于选择T-Dxd（单选）
HER2低表达、既往内分泌治疗后耐药且至少接受过1～2线化疗的不可切除、和/或复发转移性乳腺癌患者
接受二线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者
HER2+脑转移乳腺癌患者
HER2低表达脑转移乳腺癌患者
以上都是
参考文献
1、Schettini F，Chic N，Brasó-Maristany F，et al.Clinical，pathological，and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer[published correction appears in NPJ Breast Cancer.2023 Apr 29;9(1):32].NPJ Breast Cancer.2021;7(1):1.
2、Tarantino P，Hamilton E，Tolaney SM，et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape.J Clin Oncol.2020;38(17):1951-1962.
3、Guven DC，Kaya MB，Fedai B，et al.HER2-low breast cancer could be associated with an increased risk of brain metastasis.Int J Clin Oncol.2022 Feb;27(2):332-339.
4、Pedrosa R，Mustafa DA，Soffietti R，Kros JM.Breast cancer brain metastasis:molecular mechanisms and directions for treatment.Neuro-oncology.2018;20(11):1439-49.
5、Hosonaga M，Saya H，Arima Y.Molecular and cellular mechanisms underlying brain metastasis of breast cancer.Cancer and metastasis reviews.2020;39:711-20.
6、Palmieri D，Bronder JL，Herring JM，Yoneda T，Weil RJ，Stark AM，et al.Her-2 overexpression increases the metastatic outgrowth of breast cancer cells in the brain.Cancer Res.2007;67(9):4190-8.
7、Hurvitz S，et al.Trastuzumab deruxtecan（T-DXd;DS-8201a）vs.trastuzumab emtansine（T-DM1）in patients（pts）with HER2+metastatic breast cancer（mBC）:subgroup analyses from the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03.2021 SABCS.GS3-01.
8、A.M.Starzer，et al.Quality of life and neurocognitive function in patients with active brain metastases of HER2-positive breast cancer treated with trastuzumab-deruxtecan:Secondary endpoint analysis of the prospective single-arm phase II TUXEDO-1 trial.2022 ESMO.281MO.
9、Mosele F，Deluche E，Lusque A，et al.Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial.Nat Med.2023;29(8):2110-2120.
10、Nadia Harbeck，et al.Trastuzumab deruxtecan vs treatment of physician’s choice in patients with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer:Subgroup analyses from DESTINY-Breast04.2022 SABCS.P1-11-01
11、Pérez-García，J.M.et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer:Te DEBBRAH trial.Neuro.Oncol.noac144(2022).
杜彩文教授
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院
主任医师、医学博士、硕士研究生导师、博士后导师中国医学科学院肿瘤医院深圳医院乳腺内科学科带头人、乳腺病区主任
主持国家自然科学基金项目、省级课题多项
参与国家重点基础研究发展计划973课题研究及其他国家、省级课题多项
“乳腺癌内脏转移的研究”获“中国抗癌协会科技奖二等奖”“广东省科技进步奖三等奖”“汕头市科技进步奖一等奖”
入选肿瘤内科和乳腺科“岭南名医”录、深龙英才B类、深圳实用型临床医学人才
已发表SCI论文10余篇
深圳市抗癌协会靶向治疗与个体化治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省保健协会乳腺保健分会副主任委员
广东省医师协会肿瘤科医师分会第三届委员
广东省女医师协会乳腺癌专业委员会副主任委员
北京中西医慢病防治促进会中医乳腺癌防治全国专委会副主委
CSCO乳腺癌专委会委员
京公网安备 11010502033352号