乳腺癌的分子分型主要基于癌细胞是否表达ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）和HER2（人表皮生长因子受体2）三种蛋白来分类。ER作为乳腺癌的生物学标志物，影响着乳腺癌内分泌治疗的选择，且ER的表达与患者的预后密切相关。既往，ER表达≥1%的肿瘤被认为是ER阳性，ASCO/CAP指南（2020年）版本中，新增ER低表达（ER 1%～10%）这一概念，使得乳腺癌患者人群的划分更为精准。
编者按：乳腺癌的分子分型主要基于癌细胞是否表达ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）和HER2（人表皮生长因子受体2）三种蛋白来分类。ER作为乳腺癌的生物学标志物，影响着乳腺癌内分泌治疗的选择，且ER的表达与患者的预后密切相关。既往，ER表达≥1%的肿瘤被认为是ER阳性，ASCO/CAP指南（2020年）版本中，新增ER低表达（ER 1%～10%）这一概念，使得乳腺癌患者人群的划分更为精准。2023年ESMO乳腺癌大会上，DESTINY-Breast04研究亚组分析结果的公布，使ER低表达再次进入我们的视野，亚组分析结果显示，无论患者的ER状态如何，相较于TPC组，T-DXd组均有更好的PFS、OS和ORR。本文中，四川大学华西医院鄢希教授将通过解析ER低表达乳腺癌患者的病理及分子生物学特征，为ER低表达乳腺癌患者提供最新的治疗策略。
ER低表达患者的生物学特性类似于ER阴性，且既往无标准治疗方案
美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会（American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists，ASCO/CAP）指南（2010年）将ER≥1%定为ER阳性，ER＜1%定为ER阴性。ASCO/CAP指南（2020年）中，新增ER在1%～10%定为ER低表达，ER＞10%定为ER高表达[1]。
ER低表达乳腺癌，作为一种特定表达形式，其生物学特征与ER阴性相似[2]。但ER低表达患者的临床病理特征有别于ER阴性或ER高表达患者。ER低表达较ER≥10%患者的年龄更小（53 vs.56岁），分期更晚的比例更高（临床分期Ⅱ/Ⅲ期为61.6%vs.43.7%）[3]。研究发现，ER低表达乳腺癌患者受益于内分泌治疗，但治疗效果较ER高表达者差[4]。CDK4/6联合内分泌治疗中，ER低表达患者的生存获益是否等同ER阳性尚无预设试验佐证，治疗选择上还需谨慎[1]。
临床中有部分乳腺癌患者属于HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）且ER低表达（IHC 1～10%）。与ER高表达（IHC＞10%）的肿瘤不同，HER2低表达、ER低表达乳腺癌类似于TNBC（triple-negative breast cancer，TNBC），目前仍以化疗为主，但治疗效果差，患者预后不佳[5，6]。目前，ER低表达乳腺癌患者的治疗证据多来自临床试验的亚组分析、回顾性研究或荟萃分析，缺乏明确的循证医学证据，潜在巨大的临床治疗需求。
DESTINY-Breast04研究建立HER2低表达晚期乳腺癌患者治疗新标准，且T-DXd在全人群中均有显著获益[7]
DESTINY-Breast04是全球首个针对HER2低表达乳腺癌患者进行的随机对照、Ⅲ期研究，纳入了既往接受过1-2线化疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者人群，其中HR-约占整体人群的10%（与流行病学数据一致），该研究比较了T-DXd（5.4mg/kg）与医生选择的化疗（TPC，卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）的疗效与安全性。
△DESTINY-Breast04研究试验设计
DESTINY-Breast04研究结果显示，无论HR状态如何，T-DXd都能为HER2低表达乳腺癌患者带来具有统计学意义和临床意义改善的PFS和OS获益。在HR+患者中，T-DXd组相较于TPC组PFS延长了4.7个月（10.1个月vs 5.4个月），OS延长6.4个月（23.9个月vs 17.5个月）。在总人群中，两组的中位PFS分别为9.9个月vs 5.1个月；中位OS分别为23.4个月vs 16.8个月。相较于TPC组，T-DXd组在全人群和HR+人群中的ORR也显著提高。在HR-患者中（约占整体人群的10%），两组的中位PFS分别为8.5个月vs 2.9个月；中位OS分别为18.2个月vs 8.3个月，其获益程度与HR+人群一致。该研究为HER2低表达乳腺癌患者的治疗带来了新的启示。
△DESTINY-Breast04:HR+/HER2-low亚组、HR-/HER2-low亚组及全人群PFS和OS显著改善
DESTINY-Breast04研究的阳性结果支持T-DXd成为HER2低表达晚期乳腺癌治疗的新标准，T-DXd也成为第一个在此类人群中获得PFS和OS双阳性结果治疗药物。2023年7月12日，NMPA批准T-DXd用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC1+或IHC2+/1SH-）成人乳腺癌患者。
2023年ESMO大会DESTINY-Breast04研究亚组数据更新显示，T-DXd治疗ER低表达患者可取得一致获益，或为这一类人群提供新的治疗选择[8]
2023年ESMO BC大会上，DESTINY-Breast04研究进一步报道了ER阴性和ER低表达亚组的患者数据，为这两类患者提供了更多治疗数据。
亚组分析共纳入110例ER IHC 0～10%乳腺癌患者（约占整体人群的20%），其中58例为ER阴性（IHC 0%），52例为ER低表达（IHC 1～10%）。在ER阴性和ER低表达队列中，T-DXd组既往在转移性疾病阶段接受过一次化疗的患者比例分别为40%和60%。
表1.亚组分析入组患者基线特征
研究结果显示，在ER阴性的乳腺癌患者中，T-DXd组和TPC组患者的PFS分别为8.5个月和2.9个月（HR 0.46，95%CI：0.24～0.89），总生存期分别为18.2个月和8.3个月（HR 0.48，95%CI：0.24～0.95），客观缓解率（ORR）分别为50%和16.7%。
在ER低表达的乳腺癌患者中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为8.4个月和2.6个月（HR 0.24，95%CI：0.12～0.48）；OS分别为20.0个月和10.2个月（HR 0.35，95%CI：0.16～0.75）；ORR分别为57.1%和5.9%。
△DESTINY-Breast04研究亚组患者的PFS、OS和ORR
亚组分析结果表明，无论患者的ER状态如何，相较于TPC组，T-DXd组均有更好的PFS、OS和ORR。与DESTINY-Breast04的初步分析一致，T-DXd在ER 0～10%患者中也显示出可接受且可控的安全性。这项亚组分析提供的证据表明，在HER2低表达、ER低表达mBC的患者中，T-DXd组疗效优于TPC组，与HER2低表达、ER阴性mBC的患者中观察到的结局一致。这同时也证明了T-DXd治疗获益与ER表达无关。
不同于ER高表达乳腺癌，ER低表达乳腺癌对内分泌治疗的疗效较差，生物学特征与ER阴性更为相似。但目前对于ER低表达乳腺癌的治疗方案较少，DESTINY-Breast04研究的亚组分析为HER2低表达、ER低表达乳腺癌治疗提供了更多证据，使这类患者有了更多治疗选择。期待今后更多相关研究结果的公布。
投票：
1.HER2低表达、ER低表达乳腺癌的治疗策略更倾向于：（单选）
等同于HR+/HER2-
等同于TNBC
等同于三阳性乳腺癌
其他
2.此类患者的二线治疗，您更倾向于选择哪种方案？（单选）
T-DXd
靶向±内分泌治疗
化疗
免疫或其他治疗方案
参考文献：
1、郑方超，袁芃.雌激素受体低表达乳腺癌的研究进展[J].中国肿瘤临床，2022，49(11):588-592.doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20220309
2、Yu KD，Cai YW，Wu SY，et al.Estrogen receptor-low breast cancer:biology chaos and treatment paradox[J].Cancer Commun(Lond)，2021，41(10):968-980.doi:10.1002/cac2.12191
3、Kim，Min Chong et al.“Characteristics and Prognosis of Estrogen Receptor Low-Positive Breast Cancer.”Journal of breast cancer vol.25，4(2022):318-326.doi:10.4048/jbc.2022.25.e31
4、Chen T，Zhang N，Moran MS，et al.Borderline ER-positive primary breast cancer gains no significant survival benefit from endocrine therapy:a systematic review and meta-analysis[J].Clin Breast Cancer，2018，18(1):1-8.doi:10.1016/j.clbc.2017.06.005
5、Kim，Min Chong et al.“Characteristics and Prognosis of Estrogen Receptor Low-Positive Breast Cancer.”Journal of breast cancer vol.25，4(2022):318-326.doi:10.4048/jbc.2022.25.e31
6、Yoder，Rachel et al.“Impact of low versus negative estrogen/progesterone receptor status on clinico-pathologic characteristics and survival outcomes in HER2-negative breast cancer.”NPJ breast cancer vol.8，1 80.11 Jul.2022，doi:10.1038/s41523-022-00448-4
7、Modi，Shanu et al.“Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.387，1(2022):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
8、David A.Cameron Rugo et al.“DESTINY-Breast04 subgroup analyses of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with human epidermal growth factor 2(HER2)-low，estrogen-receptor(ER)expression immunohistochemistry(IHC)0-10%metastatic breast cancer(mBC)”2023 ESMO BC Abstract#192MO
鄢希教授
四川大学华西医院
四川大学华西医院乳腺疾病中心副教授
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会主任委员
成都高新医学会乳腺疾病专委会副主任委员
四川省女医师协会乳腺疾病专委会副主任委员
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会常委
四川省医学会乳腺病学专业委员会常委
四川省女医师协会两癌筛查专委会常委
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