编者按：HR+/HER2-转移性乳腺癌是占比最多的乳腺癌亚型，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已成为该亚型的一线标准治疗。令人遗憾的是，大多数HR+患者最终会对CDK4/6i产生耐药，尤其部分患者在CDK4/6i治疗后会发生快速进展（目前认为PFS＜12个月）。这类人群后续选择较少，目前的主要治疗方案仍是化疗和内分泌治疗，但预后较差。近期研究表明，T-DXd疗效优越，可为CDK4/6i快速进展的HR+/HER2低表达患者提供新选择。

 

 

GLOBOCAN 2020年数据表明，乳腺癌是中国女性发病率最高的瘤种，发病率为19.9%^[1]。其中HR+/HER2-亚型的转移性乳腺癌患者约占60%，成为数量最多的亚型^[2]。研究表明，瑞波西利、阿贝西利、哌柏西利、达尔西利等CDK4/6i联合内分泌一线治疗可以带来明显生存获益，中位OS甚至可超过5年^[3-6]。因此我国CSCO指南、CACA指南、ABCC指南、美国NCCN指南、ASCO指南以及欧洲ESMO指南等多项国内外权威指南一致推荐，HR+晚期乳腺癌患者优先接受CDK4/6i联合内分泌治疗作为标准的一线治疗^[7-12]。

 

CDK4/6i联合内分泌可明显改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存

 

 

 

部分患者仍会在CDK4/6i治疗后发生进展，而其中的快速进展尚无标准定义。在OPAL研究（共招募1895例患者）中，将CDK4/6i早期进展定义为CDK4/6i治疗后12个月内发生进展或死亡^[13]。数据显示，在一线接受CDK4/6i治疗的730例患者中，170例患者出现快速进展；大部分的快速进展患者为复发性乳腺癌（58.2%），并且在入组时患有至少一种乳腺癌相关合并症（78.8%），内脏及非内脏转移（皮肤、骨骼和/或淋巴结）^[13]。

 

快速进展患者特征概览^[13]

 

此外，也有研究对CDK4/6i进展后的疗效相关生物标志物进行了分析。研究发现HR+/HER2-晚期乳腺癌的CCNE1表达越高，哌柏西利联合内分泌治疗的疗效就越差^[14]。而在另一项针对348例接受CDK4/6i治疗的HR+乳腺癌患者研究中，RB1缺失与CDK4/6i疗效较差显著相关^[15]。上述研究表明，CCNE1、RB1等基因变异是CDK4/6i疗效较差的生物标志物。

 

 

对于既往CDK4/6i治疗发生进展的患者，目前报道的靶向药物Ⅲ期临床研究较少，CAPItello-291试验就是其中之一。该研究针对靶向治疗药物Capivasertib（AKT抑制剂）进行了全球、多中心、双盲、随机的III期临床试验。研究结果表明在总人群中，Capivasertib+氟维司群组患者PFS改善明显（中位PFS为7.2个月，对照组3.6个月）^[16]。

 

对于HR+/HER2-乳腺癌而言，内分泌治疗不可或缺，选择性雌激素受体调节剂（SERD）是常用药物之一。虽然也有研究对口服SERD进行探索，但CDK4/6i快速进展患者的疗效并不是很理想。EMERALD研究按CDK4/6i治疗时间列出的PFS结果表明，CDK4/6i快速进展患者（PFS≤6个月，6个月＜PFS≤12个月）在经Elacestrant内分泌治疗后，mPFS在数值有所改善，但相对于标准内分泌治疗，这部分患者临床获益非常有限^[17]。

 

CDK4/6i快速进展患者后续Elacestrant治疗结果分析^[17]

 

目前也有ADC药物对CDK4/6i治疗后进展的患者中进行了探索。DESTINY-Breast04研究纳入的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中约70%曾接受过CDK4/6i^[18]。研究显示，T-DXd相较于医生选择的化疗方案，PFS具有显著改善，而且中位OS可以达到两年左右，并且T-DXd已在我国获批用于HER2低表达晚期乳腺癌治疗。另外一个ADC药物的TROPiCS-02研究也表明，对于接受过二到四线化疗的人群以及接受过CDK4/6i的人群，戈沙妥珠单抗同样可以取得PFS的显著性改善^[19]。总之，CDK4/6i经治后尚无标准治疗选择，而ADC或可成为新选择。

 

 

目前一线CDK4/6i进展模式不同，后续治疗选择也不同。真实世界研究表明，使用CDK4/6i治疗后发生进展，患者的PFS小于4个月^[20]。而对于一线接受CDK4/6i联合内分泌治疗的全人群而言，内分泌治疗是2线治疗的主要选择，但mPFS也仅为8.7个月^[21]。

 

在CDK4/6i治疗后发生快速进展时，化疗是患者后线主要治疗选择。美国的一项真实世界研究显示，525名接受了CDK4/6i进展的患者（其中一线208例，2-4线317例），超过三分之一的患者后续接受了化疗，化疗药物选择以卡培他滨和紫杉类药物为主^[22]。而OPAL研究进一步分析了113例CDK4/6i快速进展患者的后续疗效，研究发现其中的大部分（74%）患者后续方案接受了化疗，但疗效较差，患者整体mPFS仅为5.6个月^[13]。多线化疗后进展的患者，使用艾日布林和卡培他滨有较小获益，mPFS约4个月，mOS约12个月^[23]。因此，对于一线CDK4/6i进展后，尤其是快速进展后的患者而言，后续治疗仍存在未满足的临床需求。

 

CDK4/6i快速进展患者2线治疗的mPFS

 

 

前文提到，对于CDK4/6i治疗后发生进展的患者而言，ADC药物可显著延长PFS。因而最新ESMO指南也推荐，对于经CDK4/6i治疗后，濒临器官功能衰竭或快速进展的HR+患者，推荐HER2低表达人群使用T-DXd进行治疗^[12]。

 

ESMO转移性乳腺癌在线指南^[12]

 

那么，HER2低表达人群究竟占比多少呢？数据显示，HER2低表达乳腺癌在HR+患者中约占65.4%，在三阴乳腺癌中约占36.5%（P<0.001）^[24]。既往按HR+/HER2-常规方案治疗，缺乏针对HER2低表达的有效药物。

 

HER2低表达乳腺癌患者所占比例

 

早期DS8201-A-J101临床Ⅰb期探索研究纳入54例HER2低表达晚期乳腺癌，中位治疗线数7.5线，发现T-DXd治疗的ORR 37.0%^[25]。而另一项DAISY研究共纳入186例不同HER2表达水平的晚期乳腺癌，研究结果发现T-DXd治疗的HER2低表达队列BOR 37.5%^[26]。初步表明T-DXd对于HER2低表达患者具有良好疗效。

 

究其原因，T-DXd优化了连接技术，使药物抗体比（DAR）达到理论最高值8，且分布均一，在血液中高度稳定[27]。新一代ADC可攻击邻近癌细胞，特异性裂解链接子和膜渗透性载药，带来了强效抗肿瘤旁观者效应。DXd效力更高，是伊立替康活性代谢产物SN-38的10倍，传统化疗（伊立替康）的1000倍^[27]。因而T-DXd可突破HER2表达治疗边界，有效克服肿瘤异质性。

 

DESTINY-Breast04是首个验证HER2低表达晚期乳腺癌可靶向治疗的国际Ⅲ期临床研究^[18]。入组标准为HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），不可切除和/或转移性乳腺癌，既往接受过1-2线晚期化疗，若为HR+则应为内分泌难治性。随机分组进行T-DXd 5.4 mg/kg Q3W（n=373）和TPC治疗（n=184）。结果发现，在HR+患者中，T-DXd组患者的mPFS 10.1个月，近2倍于TPC组；T-DXd组mOS近2年，较TPC组显著改善了6.4个月^[28]。

 

DESTINY-Breast04研究的PFS和OS分析

 

在HR+患者中，既往使用和未使用CDK4/6i的患者T-DXd组PFS均优于TPC组^[29]。

 

HR+患者的PFS分析

 

对于CDK4/6i耐药患者，使用T-DXd治疗后mPFS也达9.5个月。在既往接受CDK4/6i治疗的患者中，与TPC组相比，T-DXd组的中位PFS更长，无论是否存在CDK4/6i耐药标志物^[30]。

 

T-DXd在不同CDK4/6i耐药生物标志物队列的疗效

 

T-DXd治疗安全性及耐受性良好。T-DXd组≥3级不良事件发生率低于化疗组（52.6%vs 67.4%），血液学不良反应仅为化疗组的一半^[29]。基于T-DXd的卓越疗效，先后获得美国FDA及我国NMPA批准，并且国内外权威指南一致推荐T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌的标准治疗。

 

T-DXd治疗安全性良好

 

 

总之，CDK4/6i联合内分泌可明显改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存，已成为一线的标准治疗。但接受CDK4/6i治疗的患者可能会存在快速进展，这类人群后续选择较少，虽然化疗是患者后线主要治疗选择，但预后较差，因此对于CDK4/6i快速进展患者而言，后续治疗仍存在未满足的临床需求。DESTINY-Breast04研究表明，T-DXd是CDK4/6i经治患者的新选择。研究入组约70%HR+/HER2低表达CDK4/6i经治患者。在HR+队列中，T-DXd组mPFS达10.1个月，近2倍于化疗组，mOS近2年；在CDK4/6i经治亚组中获益也与全人群一致；对于CDK4/6i耐药患者，T-DXd组mPFS也达9.5个月。目前，T-DXd是首个且唯一一个在国内获批治疗HER2低表达晚期乳腺癌的靶向药物，鉴于其在CDK4/6i经治患者中的优越疗效，ESMO转移性乳腺癌指南也推荐HR+/HER2低表达晚期乳腺癌一线CDK4/6i快速进展患者优选T-DXd治疗。

 

调研：

 

 

 

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3.Slamon DJ，et al.N Engl J Med.2020 Feb 6;382(6):514-524.

 

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