“2023乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”于2023年7月29～30日在北京举行。会议秉承“学习吸收、创新提高”理念，采用热点话题争议讨论的形式，分享了乳腺癌分子诊断、精准分类、精确分层治疗等研究进展及临床热点问题。《肿瘤瞭望》特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授就三阴性乳腺癌的免疫治疗策略、面临的问题、免疫治疗标志物的探索及免疫治疗未来方向进行了介绍。
编者按：“2023乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”于2023年7月29～30日在北京举行。会议秉承“学习吸收、创新提高”理念，采用热点话题争议讨论的形式，分享了乳腺癌分子诊断、精准分类、精确分层治疗等研究进展及临床热点问题。《肿瘤瞭望》特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授就三阴性乳腺癌的免疫治疗策略、面临的问题、免疫治疗标志物的探索及免疫治疗未来方向进行了介绍。
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肿瘤瞭望：都说乳腺癌是“免疫冷肿瘤”，但在“垃圾桶”TNBC中，是否存在“免疫热肿瘤”，或者通过联合治疗达到“点火”效应？请您介绍一下TNBC的免疫治疗策略。
郝春芳教授：近几年，免疫治疗在三阴性乳腺癌患者治疗中发展速度飞快。5年前，在乳腺癌治疗领域免疫治疗的声音还很稀少，但自阿替利珠单抗在晚期三阴性乳腺癌治疗中取得突破后，可以说免疫治疗和三阴性乳腺癌的治疗呈现出了“双向选择”的关系。在晚期乳腺癌一线及后线治疗中，我们看到了PD-1/L1抑制剂与化疗方案的联合、与ADC药物的联合，并且已经有一些研究报告了非常好的生存结果，也改变了临床实践。由此可见，免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌患者治疗中发展速度非常快。
同时，免疫治疗在早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗以及新辅助之后的辅助治疗中也取得了较好的成绩，也已经有了相应适应证的获批。因此，在三阴性乳腺癌患者的治疗中，免疫治疗成了一个离不开的话题，也成为很多患者需要的一种治疗手段。但是在这样的大背景下，免疫治疗依然存在着一些问题，比如如何进行精准化选择，如何在疗效和不良反应之间做平衡，以及在不同的时段之下，免疫治疗和其他的靶向治疗应如何联合应用的问题，今后都需要持续进行研究。
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肿瘤瞭望：免疫治疗已经应用于TNBC早期（新）辅助和晚期一线，您如何看待免疫治疗进展的患者中，使用免疫“再挑战”治疗？
郝春芳教授：免疫“再挑战”是一个非常新的话题，我理解的免疫“再挑战”包含两个方面：一种是在早期阶段已经应用过免疫治疗的患者，如果这类患者的无病生存期较长，仍然可能出现复发转移，发展到晚期阶段，这个时候应如何去应用免疫治疗？我觉得这是一个值得思考的话题，因为目前的临床研究还不会覆盖这些人群，但我们可以参照其他靶向药物的治疗原则，即只要患者的无病生存期相对比较长，既往的治疗中未发生耐药，免疫治疗的安全性又比较好，我想在晚期患者的治疗中一定是会有再启用免疫治疗机会的。
另外一种情况就是在免疫治疗中，部分患者因严重不良反应而不得不停止使用免疫治疗，当患者恢复后，免疫治疗能不能重新重启？我认为还是要根据患者不良反应发生的类型及不良反应的严重程度进行判定。如果患者发生了少见而又严重的心肌损伤或其他级别较高的不良反应，威胁到了患者的生命（如患者出现免疫性心肌炎、难治性高血糖、严重皮肤反应等），免疫治疗重启就要慎重。但对于患者来说，大部分一级和二级不良反应，尤其无症状的不良反应，通过相应的药物治疗能够进行很好的控制，因此，这些患者免疫治疗的重启还是可行的。
同时，目前大家也越来越多的关注到免疫治疗的超进展和基因检测之间的关系，在这个领域当前我们也只是开展了一些探索性的研究，我们发现借助于精准的基因检测，一些基因和免疫治疗的超进展也是相关的。随着治疗数据和治疗经验越来越丰富，提醒大家对于患者免疫治疗的再应用要更加谨慎。
03
肿瘤瞭望：您如何看待免疫治疗的标志物探索，以及未来免疫联合治疗的探索方向？
郝春芳教授：每一项治疗方案的应用人群都是经过精准筛选的。免疫治疗在设计之初，也包含着对标志物的筛选和探索。对于晚期乳腺癌患者的免疫治疗，大家非常关注的就是PD-L1的检测。但是不同的研究中，对于PD-L1阳性人群的界定是不一样的。在IMpassion130研究中，用VENTANA PD-L1（SP142）抗体来检测PD-L1的表达情况；而KEYNOTE-355研究又选择了其他检测方法来检测PD-L1的表达情况。KEYNOTE-355研究结果显示，在肿瘤表达PD-L1（联合阳性评分[CPS]≥10）的晚期三阴性乳腺患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗作为一线治疗能够使患者的PFS和OS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。因此，PD-L1[CPS]≥10的人群也成为了帕博利珠单抗联合化疗最确定的获益筛选人群。
此外，我们看到在三阴性乳腺癌患者治疗领域，还有一些研究对获益人群进行了探索。如在复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展的FUTURE-C-PLUS研究中，纳入的48例免疫调节型（IM型）晚期三阴性乳腺癌患者，就是以CD8细胞的免疫组织化学（IHC）评分＞10%作为IM型的cut-off值，在这部分患者中，免疫治疗联合化疗+抗血管生成药物呈现出非常优异的疗效。由此可见，对于三阴性乳腺癌biomarker的探索还在路上。
对于三阴性乳腺癌患者的一线治疗，我们还是建议根据目前批准的适应证去筛选优势人群。在免疫微环境的改善上，如果有更多的靶向药物可以进行联合，我们可能也会不依赖于PD-L1阳性的表达。目前，通过对三阴性乳腺癌的精准再分型我们可以看出，不同的临床试验带给了大家更多的研究方向和研究思路。但整体而言，我们更推荐在晚期三阴性乳腺癌的一线治疗中，借助PD-L1阳性的表达，筛选合适的治疗人群。但是在后线治疗中，如果能够筛选出免疫调节型的乳腺癌患者，可以通过改善免疫微环境的方式，使患者获得更多治疗机会。
郝春芳教授
医学博士副主任医师
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员
天津市药理学会肿瘤药理专委会委员
天津市医疗健康学会肿瘤专委会委员
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