▌病例作者：潍坊市中医院张盈盈教授

▌点评专家：潍坊市中医院祝敬燕教授

 

摘要：肺癌是肿瘤相关死亡率最高的恶性肿瘤^[1]。小细胞肺癌是肺癌之中侵袭性最强的一种亚型，此类肿瘤恶性程度高、倍增时间短、易发生远处转移，初次就诊时即有约2/3患者被诊为广泛期，约占所有肺癌患者的15-20%，与吸烟关系密切。广泛期小细胞肺癌（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）的有效治疗方案有限。既往一线标准治疗方案为依托泊苷或伊立替康联合铂类药物化疗，有效率高达60-80%，但患者往往短期内出现复发、转移，中位生存期仅有10个月左右^[2，3]，5年总生存率仅为1%左右。但近几年来，随着PD-1和PD-L1等多种免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）相继应用于临床，ES-SCLC的治疗模式发生了改变，免疫联合化疗成为ES-SCLC患者新的治疗选择。PD-L1抑制剂联合化疗较单纯化疗可使ES-SCLC患者中位OS延长2-2.5个月^[2-4]，斯鲁利单抗作为上海复宏汉霖首款自主研发的创新生物药PD-1抑制剂，也是首个且目前唯一在ES-SCLC治疗中获得成功的PD-1抑制剂，为患者带来的生存获益更加明显。2022年ESMO-Asia上公布了更新的ASTRUM-005研究结果，斯鲁利单抗联合化疗组患者中位OS达15.8个月，较化疗组（11.1个月）延长了4.7个月^[5]。此外，斯鲁利单抗的疗效已在食管癌、肠癌等多个瘤种中得到验证。本文通过分享一例伴脑转移ES-SCLC一线使用斯鲁利单抗联合化疗的用药经验，探讨免疫治疗在ES-SCLC中的应用与药物选择。

 

 

基本情况：刘某某，男，65岁

 

主诉：头痛、头晕、言语不利5天

 

首诊日期：2022-08-03

 

既往史：“2型糖尿病”病史20年，“高血压病”病史5年，最高达180/90mmHg左右，平时口服“缬沙坦胶囊1粒qd”，控制在140-150/80mmHg左右。既往有“冠状动脉粥样硬化性心脏病”病史，拒绝手术，口服“倍他乐克47.5mg qod、阿司匹林0.1g qod、欣康40mg qd、阿托伐他汀10mg qd”治疗

 

个人史：既往有吸烟史、饮酒史40余年，平素吸烟10支/日，未戒烟；饮啤酒1听/日

 

婚育史：育有一女

 

家族史：否认肿瘤家族史

 

查体：ECOG评分3分，左侧颈部可触及浅表淋巴结肿大。双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，无胸膜摩擦音。右下肢肌力2级，双下肢无浮肿。腹壁反射、双侧腱反射正常，双侧巴宾斯基征（-）、脑膜刺激征未引出。足背动脉搏动减弱，双下肢10g尼龙丝压力觉、128Hz振动觉、针刺痛觉、温度觉减弱。

 

 

2022-08-03 CEA：72.17ug/L↑；NSE：102.2ug/L↑；ProGRP：100.11pg/mL↑

 

 

2022-08-04颅脑MRI：右侧小脑半球、右侧额颞顶枕叶及左侧放射冠区异常密度影，考虑多发占位性病变。

 

图1.首诊颅脑MRI

 

2022-08-08胸腹盆腔CT：1、左肺上叶占位并左肺门多发肿大淋巴结，考虑肺Ca并淋巴结转移，建议穿刺活检；双侧肾上腺占位，考虑转移瘤；腹膜后淋巴结转移2、双肺上叶磨玻璃小结节，较前变化不著；原左肺下叶实性小结节，现未见明确显示3、双肺肺气肿，多发肺大泡；双肺下叶少许炎症；左肺下叶钙化灶4、主动脉壁及冠状动脉壁钙化斑块5、右侧第5肋低密度影，建议随诊复查。

 

骨扫描结果：右侧第5前肋腋侧点状异常放射性分布浓聚，结合胸部CT检查考虑为陈旧性病变所致（陈旧性骨折？），建议随诊复查（3-6个月）。

 

图2.首诊胸腹部CT

 

2022-08-08行肺穿刺。

 

2022-08-10病理结果：（肺穿刺活检）：结合免疫组化结果倾向于小细胞癌。

 

免疫组化：CD56（+）、CgA（-）、CK7（-）、Ki-67（+约60%）、P40（-）、Syn（-）、TTF-1（+）。

 

 

1.左肺小细胞肺癌（广泛期，cT2N2M1c IVB期）

 

  腹膜后淋巴结继发恶性肿瘤

 

  脑继发恶性肿瘤

 

  肾上腺继发恶性肿瘤

 

2.2型糖尿病

 

3.高血压病

 

4.冠状动脉粥样硬化性心脏病

 

 

患者拒绝脑放疗，静脉输注甘露醇、甘油果糖、激素降颅压治疗。

 

2022-08-13、09-08、09-30、10-24、11-15、12-10行斯鲁利单抗300mg D1+依托泊苷100mg D1-5+顺铂30mgD1-4 Q3W方案治疗6周期。

 

2023-01-04、01-30、02-21、03-18斯鲁利单抗单药300mg Q3W维持治疗4个周期。

 

2023-04-19患者因心肌梗塞去世。

 

 

患者用药1周期后症状明显缓解，停用降颅压药物无头晕、头痛，可独立行走，语言功能恢复，肌力5级，感觉恢复正常。

 

图3.肿瘤标志物评价（折线图）

 

综合治疗1周期影像学报告（2022-09-07）：结合病史，1、肺Ca复查，左肺上叶占位并左肺门多发肿大淋巴结，较前（2022-08-08）减小；双侧肾上腺占位，较前减小；腹膜后淋巴结转移，较前略减小；左侧颈部淋巴结转移，部分较前减小，请结合临床并复查。2、双肺肺气肿，多发肺大泡；双肺下叶少许炎症；左肺下叶钙化灶3、主动脉壁及冠状动脉壁钙化斑块。

 

综合治疗3周期影像学报告（2022-10-23）：结合病史，肺Ca复查，左肺上叶占位，较前（2022.09.07）减小，左侧肺门淋巴结较前缩小；左侧肾上腺占位，较前减小；腹膜后小淋巴结，较前变化不著；左侧颈部淋巴结转移，较前减小。2、双肺肺气肿，多发肺大泡；双肺下叶少许炎症；左肺下叶钙化灶3、主动脉壁及冠状动脉壁钙化斑块。

 

综合治疗6周期影像学报告（2023-02-02）：结合病史，肺Ca复查，左肺上叶占位，较前（2022.10.23）变化不著；左侧肺门淋巴结较前略缩小；左侧肾上腺占位，较前似略有减小；腹膜后小淋巴结，较前变化不著；左侧颈部淋巴结转移，较前减小2、双肺肺气肿，多发肺大泡；双肺下叶少许炎症；左肺下叶钙化灶3、主动脉壁及冠状动脉壁钙化斑块。

 

2023-03-18影像学报告：结合病史，肺Ca复查，左肺上叶占位，较前2023.02.02变化不著；左侧肺门淋巴结较前变化不著；左侧肾上腺占位，较前变化不著；腹膜后小淋巴结，较前变化不著；左侧颈部淋巴结转移，较前变化不著2、双肺上叶磨玻璃小结节，左肺下叶实性小结节，较前变化不著。3、主动脉壁及冠状动脉壁钙化斑块。

 

图4.治疗后胸腹部CT

 

2023年3月21日（维持治疗4周期后）颅脑MRI：右侧小脑半球、右侧颞、枕叶及双侧侧脑室旁、右侧半卵圆中心多发异常信号，对比2023.01.02号片右侧小脑半球、右侧颞叶病灶有减小。

 

图5.治疗后颅脑MRI

 

图6.维持治疗后颅脑MRI

 

 

治疗期间，定期复查谷丙、谷草转氨酶、UREA、CR等均在正常范围内；患者骨髓抑制II°，消化道反应0级；初期偶发皮疹，自行缓解。

 

张盈盈

潍坊市中医院肿瘤三科主治医师

 

 

该患者合并冠心病、2型糖尿病等多种基础疾病，初诊时颅高压症状明显，且合并多发腹腔淋巴结、肾上腺转移，2022年8月10日确诊为广泛期小细胞肺癌，PS评分3分，体力状况差、病期晚、预后差。

 

依据2022年CSCO指南，于2022年8月13日开始行斯鲁利单抗联合依托泊苷、顺铂治疗，用药1周期后停用降颅压药物无头晕头痛，可独立行走，语言功能恢复正常，肿瘤标志物明显下降，CT显示原发灶及淋巴结明显缩小。联合治疗1周期后疗效达到PR。肿瘤标志物1周期恢复正常。6周期联合治疗后，斯鲁利单抗单药维持治疗期间，肿瘤标志物稳定，影像学显示肿瘤持续缩小，且无新发病灶。患者一线PFS已达8个月，且在整个治疗过程中，患者未出现明显免疫相关不良反应（irAE），安全性良好。此案例显示，斯鲁利单抗在ES-SCLC有症状脑转移及PS评分差的患者中，仍显示出持久抗肿瘤效果，为ES-SCLC一线治疗提供新的方案选择。

 

 

 

小细胞肺癌占肺癌的15%-20%，其发展呈侵袭性，脑是小细胞肺癌患者发生转移的主要部位，也是患者死亡的重要原因。在既往依赖放化疗治疗小细胞肺癌时代，此类患者中位生存期仅4-6个月^[6]。近些年，随着包含免疫治疗的综合治疗模式的发展，伴有脑转移的SCLC患者生存期较前有所延长，但小细胞肺癌脑转移的治疗问题仍然是目前影响SCLC患者生活质量和生存期的重大挑战之一。

 

该患者就诊时为有症状脑转移患者，依据CSCO指南建议先行全脑放疗，症状稳定后再进行系统治疗。但该患者入院时头痛明显，烦躁，无法配合放疗体位固定，仅能接受紧急药物降颅压治疗，患者头胀痛减轻，但仍有言语不利、肢体活动不利，该患者一线使用斯鲁利单抗联合化疗的治疗方案，症状快速缓解，生活质量明显提高，一周期后水肿带消失。斯鲁利单抗联合化疗治疗3周期后，影像学显示，脑转移灶明显缩小，6周期治疗后脑转灶消失。既往研究显示，少有单纯化疗对脑转移灶产生良好的控制效果，此案例显示了斯鲁利单抗对脑转移患者具有良好的抗肿瘤疗效。ASTRUM-005研究中，纳入12.9%的基线伴脑转移患者，为同类研究中入组脑转移患者比例最多的临床研究，研究结果显示，斯鲁利单抗联合治疗组脑转移患者OS达13.9个月，而对照组仅为10个月，HR 0.61（95%CI 0.33-1.13）^[7]。

 

目前较多的研究已经证实，免疫治疗可为肺癌脑转移患者带来获益^[2-3，7-8]。原因可能是经过免疫治疗后，患者免疫系统激活，微脉管通透性能增加，因此体内大量的活化T细胞得以穿透血脑屏障，进而发挥颅内的抗肿瘤活性^[9]。

 

广泛期小细胞肺癌进展快，此患者应用免疫联合治疗后，疾病进展速度延缓，使得局部治疗手段（如：放疗、消融等）有了介入机会。有专家认为，如果患者在系统治疗过程中多病灶出现缓解，但是有部分病灶出现SD的状态，提示部分病灶可能存在耐药，这种情况下，研究表明，联合局部的治疗（HR，0.41；P=0.039）可以使患者获得更长生存^[10]。

 

2023-04-19患者因家中变故出现情绪失控，突发心肌梗塞离世，经全院MDT讨论，死因排除治疗相关因素。结合病史，患者既往有多种基础疾病：糖尿病、高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(2019-04-11冠状动脉CTA结果:左前降支LAD管腔重度狭窄、左旋支LCX起始部管腔重度狭窄、右冠状动脉RCA起始部管腔中度狭窄)，本病例提示整体疗护也会影响患者最终生命进程。在临床工作中，需要临床工作者进行抗肿瘤治疗同时高度关注患者基础疾病管理，及时进行患者情绪疏导。

 

该患者一线治疗PFS已达8个月，经斯鲁利单抗联合化疗治疗后接近CR的效果。在真实世界中，斯鲁利单抗对肺癌脑转移患者疗效和安全性得到充分验证！

 

参考文献：

 

[1]Siegel R L，Miller K D，Jemal A.Cancer statistics，2020[J].CA Cancer J Clin，2020，70(1):7-30.

 

[2]Goldman J W，Dvorkin M，Chen Y，et al.Durvalumab，with or without tremelimumab，plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN):updated results from a randomised，controlled，open-label，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2021，22(1):51-65.

 

[3]Liu S V，Reck M，Mansfield A S，et al.Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab，Carboplatin，and Etoposide(IMpower133)[J].J Clin Oncol，2021，39(6):619-630.

 

[4]Wang J，Zhou C，Yao W，et al.CAPSTONE-1 Study Group.Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer(CAPSTONE-1):a multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2022 Jun;23(6):739-747.

 

[5]Ying Cheng，Liang Han，Lin Wu，et al.Updated results of first-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer.2022EMSO ASIA

 

[6]Hochstenbag MM，TwijnstraA，WilminkJT，et al.Asymptomatic brain metastases（BM）in small cell lung cancer（SCLC）：MR-imaging is useful at initial diagnosis[J].J Neurooncol，2000，48（3）：243-248.

 

[7]Cheng Y，Han L，Wu L，et al.Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer:The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial[J].JAMA，2022，328(12):1223-1232.

 

[8]CrinòL，Bronte G，Bidoli P，et al.Nivolumab and brain metastases in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer.Lung Cancer.2019;129:35-40.

 

[9]Zhou S，Xie J，Huang Z，et al.Anti-PD-(L)1 immunotherapy for brain metastases in non-small cell lung cancer:Mechanisms，advances，and challenges.Cancer Lett.2021;502:166-179.

 

[10]Schoenfeld AJ，Rizvi HA，et al.Systemic and