现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第12期推送之际，正值2023年度ASCO摘要公布之时，两位教授为大家带来本届ASCO年会的最新内容。

 

 

Sotorasib联合含铂双药一线治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效及安全性：一项单臂、II期临床研究

 

研究背景：Sotorasib是一款针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物，该药联合含铂双药治疗携带KRAS G12C突变的非鳞、非小细胞肺癌患者的疗效及安全性尚未可知。

 

研究方法：这是一项单臂、II期临床研究，纳入初治、非鳞非小细胞肺癌患者，患者携带KRAS G12C突变。符合入组标准的患者给予sotorasib 960mg，口服，每日一次，联合卡铂(AUC=5)，培美曲塞(500mg/m2)，4周期治疗后，未进展的患者给予sotorasib联合培美曲塞维持治疗，直至疾病出现进展。主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点包括PFS、OS及安全性研究。研究在基线、第3周及疾病进展时，收集外周血进行二代测序。统计考虑如下：P0和P1分别为40%和65%，α=0.1，β=0.2，最终，共需要28例患者入组，考虑到脱落，最终需要入组30例患者。

研究结果：从2021年10月至2022年7月，共计30例患者入组，分别有29例和27例患者纳入安全性及疗效分析。患者中位年龄70周岁，男性和女性分别有25例和5例患者；不吸烟和吸烟患者分别有1例和29例患者；PS评分0分和1分的患者分别有11例和19例患者；PD-L1≥50%、1~49%和＜1%的患者分别有15例、10例和5例患者。独立评审委员会评估的ORR为88.9%，中位PFS未达到(中位随访时间4.2个月)，6个月PFS率为61.2%，6个月OS率为87.0%。亚组分析显示，不同PD-L1表达水平的患者都可以从这一治疗中获益，PD-L1≥50%、1~49%和＜1%的患者，ORR分别为76.9%，77.8%和80.0%。较常见的不良反应包括贫血、粒细胞下降、恶心、血小板下降等。3级及以上最常见的不良反应为血液学毒性，出现1例治疗相关死亡事件(肺炎)。基线有70%的患者，血浆发现KRAS G12C突变，并有50%的患者合并TP53突变，3周后60%的患者KRAS G12C突变消失。

 

研究结论：在携带KRAS G12C突变的非鳞、非小细胞肺癌患者中，sotorasib联合培美曲塞、卡铂具有更好的ORR及可接受的安全性。

 

 

KRAS突变定义了一类特殊类型的NSCLC患者，10-15%的腺癌患者可能携带这一突变。KRAS基因定位于第12号染色体的短臂上，其编码的蛋白是一种小GTP酶，KRAS编码的蛋白有激活和失活两种状态，当KRAS与鸟嘌呤核苷二磷酸(GDP)结合时，它处于失活状态，当它与鸟嘌呤核苷三磷酸(GTP)结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路，并导致肿瘤细胞的增殖。尽管该基因发现的比较早，但是，由于其极端难以成药，使得KRAS突变近40年来难以有突破性的治疗药物。Sotorasib是第一款被批准用于治疗携带KRAS G12C突变NSCLC患者的靶向治疗药物，为这部分患者带来了第一款靶向治疗选择。但是，该药的整体疗效难言满意。在II期、单臂临床研究中，Sotorasib单药后线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，ORR、中位PFS和中位OS分别为37.1%，6.8个月和12.5个月，后续确认性III期临床研究数据与此相似。两组中位PFS分别为5.6个月和4.5个月，HR=0.66，两组ORR分别为28.1%和13.2%，DCR分别为82.5%和60.3%，两组中位OS分别为10.6个月和11.3个月。整体而言，疗效还存在很大的提升空间。含铂双药治疗的PFS一般为6个月左右，与Sotorasib相似，因此，如何把这款药物带入到一线治疗领域，值得探索。联合治疗是值得考虑的治疗策略，而本届ASCO年会公布的数据也提供了一些数据和线索，一线联合化疗可以改善患者疗效。但这项研究还这是一项小样本研究，后续还需要III期随机对照研究数据的支持。

 

两组中位PFS

 

此外，免疫治疗在这部分患者中的应用也有部分探索。IMpower150的亚组分析结果显示，KRAS伴有STK11和/或KEAP1突变的患者，ADCP方案PFS和OS均优于BCP方案，PFS的HR值为0.49(95%CI：0.28-0.84)；OS的HR值为0.6(95%CI：0.34-1.03)。多项研究显示，与单纯化疗比较，无论一线还是后线治疗，KRAS突变患者均能从ICIs或ICIs联合化疗±贝伐珠单抗中获益。一项Meta分析纳入6项III期临床研究（KN-189、KN-042、IMp150，OAK、POPLAR、CM 057)，分析伴KRAS突变NSCLC患者的免疫治疗疗效，结果评价包括OS和PFS。汇总分析结果显示，KRAS突变NSCLC患者一线(PD-L1≥1%，ICI单药；ICIs+化疗±贝伐)、二线(ICI单药)接受免疫治疗OS、PFS均有获益。

 

Sotorasib是第一款被批准用于KRAS突变患者中的靶向治疗药物，除此之外，包括MRTX849等众多化合物也公布后线治疗的效果，但整体ORR在40%，中位PFS在6个月左右，与含铂双药治疗的一线数据基本类似，目前这部分患者的一线治疗是含铂双药化疗联合血管靶向或联合免疫，中位PFS已经突破8-9个月，因此，该药单药直接与目前的一线标准治疗头对头比较存在较大困难，在此基础上，联合治疗是可以考虑的治疗策略。在这项单臂临床研究中，Sotorasib联合含铂双药治疗的ORR已经达到88.9%，几乎可以和经典的靶向治疗相媲美，短期客观缓解提高明显。但需要注意几个问题：首先，短期客观缓解与长期PFS及OS的获益并不一定相关。虽然患者存在短期内的瘤体缩小，可能其缓解时间并不持续，因此，还需要进一步等待患者DOR、PFS及OS的数据，进一步支持其短期疗效；其次，联合治疗带来的毒性需要非常注意。此外，既往研究发现，携带KRAS突变的患者，可能可以从免疫治疗中有更多获益。但近期的研究发现，Sotorasib联合免疫治疗可能导致患者严重肝功能损伤发生的风险大大增加，应当避免在临床进行此种联合。

 

Sotorasib与免疫联合的严重不良反应

 

目前，药物研发已经涌现出一些比较有前景的技术和化合物，包括PROTAC技术、ADC技术等在这部分患者中均有一定的应用前景，值得进一步探索。

 

参考文献：

ASCO Abstract：9006

DOI：10.1016/S0140-6736(23)00221-0

DOI：10.1016/j.jtho.2023.05.013