DESTINY-Breast04是首个在HER2低表达乳腺癌治疗领域取得阳性结果的Ⅲ期试验，研究结果显示，在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd较医生选择的化疗（TPC）可显著改善PFS和OS，且无论激素受体（HR）的状态，患者均能取得双倍PFS获益，延长总生存。该研究打破了传统的抗HER2治疗格局，HER2低表达成为临床可以采取抗HER2治疗的亚群。
编者按：DESTINY-Breast04是首个在HER2低表达乳腺癌治疗领域取得阳性结果的Ⅲ期试验，研究结果显示，在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd较医生选择的化疗（TPC）可显著改善PFS和OS，且无论激素受体（HR）的状态，患者均能取得双倍PFS获益，延长总生存。该研究打破了传统的抗HER2治疗格局，HER2低表达成为临床可以采取抗HER2治疗的亚群。2023年ESMO BC大会上，DESTINY-Breast04研究多项相关分析数据披露，肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院滕月娥教授对相关进展进行汇总分析。
192MO——有的放矢，针对ER IHC 0～10%的探索性分析[1]
临床部分乳腺癌患者属于HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）且ER低表达（IHC 1～10%）。与ER高表达（IHC＞10%）的肿瘤不同，HER2低表达、ER低表达（IHC 1～10%）乳腺癌类似于TNBC，TNBC占乳腺癌的10～15%[2，3]。
对于ER表达阳性的肿瘤，ASCO/CAP指南推荐的IHC界值为≥1%，然而，越来越多的研究中使用更高的界值10%。ER表达有3种分类：阴性（IHC 0%）、低表达（IHC 1～10%）和阳性（IHC＞10%）。此次ESMO BC大会上对于DESTINY-Breast04研究ER低表达（IHC 1～10%）的亚组，T-DXd和TPC治疗疗效和安全性结局进行了分析。
亚组分析共纳入110例患者（ER IHC 0%n=58；ER IHC 1～10%n=52）。基线特征见下表。
表1.亚组分析入组患者基线特征
亚组分析结果显示，无论患者ER状态如何，相较于TPC组，T-DXd组均有更好的PFS、OS和ORR结果。与TPC相比，接受T-DXd治疗的ER IHC 1～10%的患者均有良好的获益。
PFS（T-DXd组8.4个月vs TPC组2.6个月；HR 0.24，95%CI：0.1～0.48），降低76%疾病进展风险或死亡风险。
OS（T-DXd组20.0个月vs TPC组10.2个月；HR 0.35，95%CI：0.16～0.75]），降低65%死亡风险。
ORR（T-DXd组57.1%vs TPC组5.9%），ORR约为化疗的10倍。
图1.亚组分析中ER阴性和ER低表达患者的PFS、OS和ORR
在ER IHC 0～10%的患者中，最常见的任何级别治疗中发生的不良事件（TEAE）包括恶心、呕吐、疲劳、食欲下降、脱发、便秘、贫血、腹泻、转氨酶升高、白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少，与ITT人群一致。
表2.ER IHC 0～10%的患者中，最常见的≥20%TEAE的发生率
这项分析提供的证据表明，在HER2低表达ER 1～10%mBC的患者中，T-DXd组优于TPC组的疗效（包括生存期），与HER2低表达ER 0%mBC的患者中观察到的结局一致。ER IHC 0～10%亚组的T-DXd安全性可控，与主要分析结果一致。对于HER2低表达ER 1～10%mBC患者，可能可以尽早采用T-Dxd治疗。
185O——DESTINY-Breast04研究详细安全性结局，为患者治疗提供更多可靠数据[4]
DESTINY-Breast04是全球首个针对HER2低表达乳腺癌患者进行的随机对照、Ⅲ期研究，纳入了既往接受过1-2线化疗的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH−）转移性乳腺癌（mBC）患者人群（HR+乳腺癌患者494例和HR-乳腺癌患者63例），其中HR-约占整体人群的10%（与流行病学数据一致），比较了T-DXd（5.4mg/kg）与医生选择的化疗（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）的疗效与安全性。
图2.DESTINY-Breast04研究试验设计
研究结果显示，在HER2低表达的mBC患者中，与TPC治疗组相比，T-DXd显著改善了患者的PFS（总人群：9.9个月vs 5.1个月，HR=0.50，95%CI：0.40～0.63，P＜0.0001）和OS（总人群：23.4个月vs 16.8个月，HR=0.64，95%CI：0.49～0.84，P=0.0010），且安全性可控。无论HR状态如何，T-DXd都能为HER2低表达乳腺癌患者带来具有统计学意义和临床意义改善的PFS和OS获益。
在HR+患者中，T-DXd组相较于TPC组PFS延长了4.7个月（10.1个月vs 5.4个月，HR=0.51；95%CI：0.40～0.64；P<0.0001），OS延长6.4个月（23.9个月vs 17.5个月，HR=0.64；95%CI：0.48～0.86；P=0.0028）。
图3.DESTINY-Breast04研究HR+和总人群的PFS和OS
在HR-患者中，两组的中位PFS分别为8.5个月vs 2.9个月（HR=0.46；95%CI：0.24～0.89）；中位OS分别为18.2个月vs 8.3个月（HR=0.48；95%CI：0.24～0.95），其获益程度与HR+人群一致。该研究为HER2低表达乳腺癌患者的治疗带来了新的启示。
图4.DESTINY-Breast04研究HR-亚组的PFS和OS
2023年ESMO BC大会上，美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授对DESTINY-Breast04研究的安全性结果（185O）进行了介绍。数据截止日期为2022年1月11日，T-DXd组患者中位治疗持续时间为8.2个月（范围：0.2～33.3），TPC组中位治疗持续时间为3.5个月（范围：0.3～17.6）。研究者测定了暴露调整发病率（EAIRs）以解释T-DXd和T-DM1不同暴露条件下治疗持续时间的差异，并提供了更有意义的比较。结果显示，T-DXd组任何级别TEAE的EAIRs均低于TPC组（1.30 vs 2.66）。
表3.两组患者的EAIRs及安全性
接受T-DXd治疗的患者任何级别间质性肺疾病（ILD）的首次发病时间（mTTO）和首次持续时间（mDUR）分别为129 d（范围：26～710 d）和47 d（范围：13～365 d）。
图5.特定TEAEs≥10%患者的TTO和DUR结局
任何级别的药物相关TEAE的发生率在＜65岁和≥65岁患者之间是一致的。在所有患者中，不论年龄如何，T-DXd组的mPFS均优于TPC组。T-DXd表现出可管理的安全性特征，支持其作为HER2低表达mBC患者的新标准治疗。
表4.按照年龄分层的药物相关TEAEs
参考文献
1、David A.Cameron Rugo et al.“DESTINY-Breast04 subgroup analyses of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with human epidermal growth factor 2(HER2)-low，estrogen-receptor(ER)expression immunohistochemistry(IHC)0-10%metastatic breast cancer(mBC)”2023 ESMO BC Abstract#192MO
2、Kim，Min Chong et al.“Characteristics and Prognosis of Estrogen Receptor Low-Positive Breast Cancer.”Journal of breast cancer vol.25，4(2022):318-326.doi:10.4048/jbc.2022.25.e31
3、Yoder，Rachel et al.“Impact of low versus negative estrogen/progesterone receptor status on clinico-pathologic characteristics and survival outcomes in HER2-negative breast cancer.”NPJ breast cancer vol.8，1 80.11 Jul.2022，doi:10.1038/s41523-022-00448-4
4、Hope S.Rugo et al.“Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):a detailed safety analysis of the randomized，phase 3 DESTINY-Breast04 trial”2023 ESMO BC Abstract#185O
5、Modi，Shanu et al.“Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.387，1(2022):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
滕月娥教授
中国医科大学附属第一医院
肿瘤内科副主任
博士生导师、主任医师
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤学分会乳腺学组常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
辽宁省抗癌学会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤MDT专委会副主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委
美国City of Hope国立医学中心访问学者
主持多项国家自然基金面上项目及辽宁省课题
京公网安备 11010502033352号