?前言：MET融合定义了一类特殊类型的NSCLC患者，该突变具有独特的致病机制，一般情况下，MET通过E3泛素连接酶降解，而MET第14号外显子编码的近膜区可以为E3泛素连接酶的锚定提供结合位点，MET14号外显子的剪接突变可引起外显子的跳读，使MET第14号外显子编码的蛋白质丢失近膜区，E3泛素连接酶无法正常锚定使MET的稳定性增强，无法被正常降解。近期，国产药物谷美替尼治疗这部分患者的疗效及数据公布，有望为这部分患者提供新的治疗选择。

 

 

 

肝细胞源性生长因子受体(MET)是酪氨酸激酶受体，与细胞增殖、侵袭有关。14外显子跳跃突变(METex14)是该基因激活形式，可导致受体稳定性增加并导致下游细胞信号转导通路持续激活。3~4%的肺腺癌及1~2%的其他类型肺癌患者携带这一突变。该突变更容易出现在老年、不吸烟患者，且不与其他突变同时出现。既往研究发现，携带该突变患者可以从克唑替尼单药治疗中获益，目前针对该突变已经有了卡马替尼、替泊替尼及赛沃替尼获批。谷美替尼是一款针对MET的口服靶向药物。临床前研究中，该药可导致携带METex14突变的PDX及CDX模型肿瘤缩小且具有较好的安全性。因此，临床前数据提示，携带METex14突变的患者，可以从这一治疗中获益。本研究旨在探索谷美替尼在携带METex14突变非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。

 

 

GLORY研究是一项开放标签、多中心、Ib/II期临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。年龄≥18周岁，携带METex14突变，不适合接受化疗或既往接受过1-2线系统治疗后出现疾病进展，携带其他驱动基因突变的患者不能入组，PS评分0~1分，无症状脑转移患者允许入组。有间质性肺疾病患者不允许入组，符合入组标准的患者接受谷美替尼300mg，口服，每日一次治疗。疾病进展后，若研究者认为有获益，可继续谷美替尼治疗，主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点为研究者评估的ORR、DCR、PFS及OS。

 

 

从2019年8月至2021年4月，共计148例患者接受筛查，84例患者入组，5例患者突变类型未经中心实验室确认而被排除，最终79例患者纳入疗效分析，包括44例初治及35例经治患者。数据分析时76%的患者终止药物治疗，全组中位年龄68.5岁，57%的患者为男性，腺癌占比75%，17%的患者基线有脑转移。中位随访时间13.5个月。

 

疗效：独立评审委员会评估的ORR为66%，初治和经治患者ORR分别为71%和60%，不同亚组的特点的患者均可以从这一治疗中获益，中位响应持续时间8.3个月；初治和经治患者分别为15.0个月和8.2个月；DCR为84%，中位PFS为8.5个月，初治和经治患者分别为11.7个月和7.6月，6个月PFS率为63%，初制和经治患者分别为71%和52%；数据分析时，35%的患者接受了后续抗肿瘤药物治疗，全组中位OS为17.3个月，初治和经治患者分别为不可评估和16.2个月。14例基线有脑转移的患者，5例靶病灶可评估的患者均观察到颅内客观响应。

 

患者治疗后的瀑布图

 

安全性：98%的患者出现全因任何级别不良反应，发生率≥20%的不良反应包括水肿、头痛、食欲下降、恶心、转氨酶升高等；其中，74%的水肿患者报道为外周水肿，其次为颜面部水肿，3度以上水肿的中位出现时间为75天，治疗相关3度及以上不良反应发生率为54%，较常见的为水肿、粒细胞下降，Q-T间期延长、死亡、乏力、胸水、贫血等。21%的患者出现严重治疗相关不良反应，分别有41%和37%的患者因不良反应而导致谷美替尼治疗中断及剂量降低，12%的患者因不良反应而导致治疗永久性终止治疗。

 

 

谷美替尼单药一线或后线治疗携带MET第14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者具有持久的抗肿瘤活性及可管理的安全性。

 

目前，共有4款针对METex14突变的靶向治疗药物公布了关键注册研究数据——卡马替尼、替泊替尼、沃利替尼、谷美替尼。本文将对另外三款药物所基于的循证医学证据进行汇总。

 

◆替泊替尼：VISION研究为替泊替尼的上市提供了关键的循证医学证据，研究于ASCO展示后，发表于《新英格兰医学杂志》。该研究是一项II期、单臂、多队列开放标签临床研究，其中队列A和队列C纳入METex14突变的患者。队列A作为首要分析集，队列C作为验证集，而两者之间的数据合并提供安全性分析数据。既往接受超过两线治疗的患者不允许入组，替泊替尼剂量为500 mg，口服，每日一次。队列A共纳入152例患者，队列A和队列C共纳入255例患者组成安全性分析人群，独立评审委员会评估的全组患者ORR为44.7%，初治和经治患者的ORR分别为44.9%和44.6%；中位PFS为8.9个月，一线及后线治疗的患者，中位PFS分别为8.5个月和10.9个月；中位OS为17.6个月，基于组织及外周血检测入组的患者，接受治疗后ORR及PFS相似，23例患者基线有脑转移，其中17例患者既往接受过放疗，这部分患者ORR为47.8%，中位DOR和中位PFS均为9.5个月。

 

患者接受治疗后的瀑布图

 

3度及以上治疗相关不良反应发生率24.3%，严重不良反应发生率12.2%。外周水肿是最常见的治疗相关不良反应，发生率为54.1%，其中3度及以上外周水肿发生率7.5%。分别有27.8%和35.3%的患者因不良反应导致治疗减量或治疗中断，另有10.6%的患者因不良反应导致治疗永久性终止。

 

◆卡马替尼：关键性临床研究为GEOMETRY mono-1研究，研究同样发表于《新英格兰医学杂志》，研究设计及入组人群与VISION研究基本相似。卡马替尼剂量为400mg，口服，每日两次，主要终点为ORR。共计97例携带METex14突变。独立评审委员会评估的经治和初治患者的ORR分别为41%和68%，中位PFS分别为5.4个月和12.4个月。14例患者基线有脑转移，其中13例患者可进行疗效评估，12例颅内病灶得到控制，7例出现颅内缓解，包括4例为完全缓解。13%的患者出现治疗相关的严重不良事件并导致11%的患者治疗永久终止。

 

卡马替尼治疗METex14突变患者的瀑布图

 

◆赛沃替尼：该研究主要聚焦中国人群，研究设计与前两个研究相似，但入组的病理类型更聚焦于肺肉瘤样癌，既往接受过1~2种系统治疗的患者允许入组，符合入组标准的患者按照体重(以50kg作为截断值)给予600mg或400mg，口服，每日一次的赛沃替尼治疗，主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR。最终，共计84例患者接受筛查，70例患者入组，中位随访时间17.6个月，全组患者ORR为42.9%，中位响应持续时间8.3个月，DCR为82.9%。

 

患者治疗后的瀑布图

 

所有患者均出现任何级别治疗相关不良反应，其中，3度以上不良反应发生率为46%，最常见的为肝功能损伤，中位PFS为6.8个月，6个月PFS率为52.0%，中位OS为12.5个月。

 

 

目前，已经获得批准的三款针对METex14突变患者的靶向药物，其疗效大致相似，但是，作为靶向药物而言，45%左右的ORR和6-8个月的PFS还存在很大的提升空间，此外，该突变的耐药机制及耐药后的临床治疗目前尚不明确；免疫治疗在这部分患者中的应用价值同样需要进一步探索。