编者按：2023年美国癌症研究协会（AACR）年会于2023年4月14日至19日在美国奥兰多举行。AACR大会每年都有众多肿瘤临床、基础和转化研究报道。在今年的AACR大会上，乳腺癌领域针对多种易感基因、风险相关生物标志物进行分析，探寻新的靶点；开发预后相关模型，期望能更好地服务患者。

 

01

1180-Identification of target proteins for breast cancer genetic risk loci and blood risk biomarkers in a large study by integrating genomic and proteomic data.

利用基因组和蛋白组来鉴定乳腺癌风险相关的遗传位点和血液生物标志物

 

全基因组关联研究（GWAS）已经确定了大约200个与乳腺癌风险相关的位点，但多数位点的靶标仍然未知。识别蛋白质靶标和生物标志物可以提高对癌症生物学和病因学的理解，并可筛选高危患者进行预防。

 

这项研究对133384例乳腺癌患者及113789例欧洲对照人群进行分析，共筛选分析了1142种循环蛋白的遗传预测水平。研究确定了22种与总体乳腺癌风险相关的血液蛋白生物标志物（错误发现率（FDR）<0.05），其中包括9种乳腺癌风险蛋白（其编码基因距既往报告的变异点仅500 kb）。通过重点分析由GWAS确定的124个乳腺癌风险位点编码基因，发现与总体乳腺癌风险相关的20种蛋白质，与三阴性乳腺癌风险相关的1种蛋白质（FDR<0.05）。调整GWAS识别风险变异，显著降低了13种蛋白质的关联性，表明这些蛋白质可能是GWAS识别风险基因座的靶点。鉴定出的蛋白质参与各种生物过程，包括谷胱甘肽结合、STAT5信号和NF-κB信号通路。这项研究确定了乳腺癌风险相关的新蛋白质靶标和生物标志物。

 

02

1183-Mutation type and location in breast cancer susceptibility genes are associated with differential risk in the general population

易感基因的突变类型、位置与乳腺癌风险大小相关

 

最近的两项研究定义了由乳腺癌易感基因致病变异（PV）导致的群体乳腺癌风险。既往在乳腺癌高风险队列研究中，根据BRCA1和BRCA2突变的位置和类型以及ATM、CHEK2和PALB2的突变类型确定了乳腺癌突变风险。但这种变异是否适用于全体人群尚未得到评估。为了确定全体人群中不同类型和位置的乳腺癌易感基因突变风险，对CARRIERS研究中的32247例病例和32544例对照进行了病例对照分析，包括12项基于美国人群的研究、病例对照分析、突变携带者亚组研究。使用年龄调整后的逻辑回归来估计BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2和PALB2中PV的优势比（OR）、相对OR（rOR）和95%CI。

 

在乳腺癌女性中，确定了273例BRCA1、421例BRCA2、253例ATM、351例CHEK2和148例PALB2；在无乳腺癌女性中确定了35例BRCA1、84例BRCA2、139例ATM、139例CHEK2和38例PALB2变异携带者。研究发现BRCA2中LoF变体的乳腺癌风险较高，CHEK2错义突变的风险较低，并且NMD/重新启动BRCA1变体和CHEK2 c.444+1G>A的非统计风险较高。虽然CARRIERS研究中包含了大量数据，但PV携带者的数量较少，可能限制了关联检测。尽管如此，研究依然能够检测到基因型-风险关联，这些关联对女性乳腺癌风险咨询及个体化风险预防具有一定意义。

 

03

5696-A prognostic machine learning model for early breast cancer which combines clinical and genetic data in patients treated with neo/adjuvant chemotherapy

一种结合临床和遗传分析的早期乳腺癌新/辅助化疗预后模型

 

准确模拟患者特征和治疗预后可以选择合适的靶向治疗，但目前暂无乳腺癌生存分析相关的多源模型。这项研究使用数据驱动的随机生存森林方法，通过创建大量决策树进行学习，并根据新数据中正确响应来选择模型。使用乳腺癌基因组图谱（TCGA）数据集，发现使用数据源越多时准确性越高，这与既往研究一致。研究综合分析了非沉默体细胞肿瘤突变（全外显子组）和基因拷贝数变异（CNV）对所有突变及特定突变的影响。

 

将1096例1-3期早期乳腺癌数据输入模型（n=437 ER+/HER2-，n=123 HER2+/ER+，n=40 HER2+/ER-，n=126 TNBC）。病理一阶段，n=183；二阶段，n=620；三阶段，n=249。分析中的治疗方案为化疗和激素治疗：蒽环类、紫杉类、铂类、烷化剂和抗代谢剂、雌激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、卵巢抑制剂和抗HER2靶向药物。

 

仅使用临床数据构建模型，对早期乳腺癌生存预测的准确性AUC和c-index为0.78。加入激素、遗传和治疗数据后的AUC为0.86，c-index为0.85，预测准确性逐步提高。如果测试数据比例从0.25增加至0.75，趋势也是类似的。基因FGFR2和CDKN2A拷贝数的变化对预后的预测作用较强，分别为P=0.0001和P=0.002；而CBFB、HRAS、AKT等基因预测作用则较弱，分别为P=0.05、P=0.06、P=0.07。同时研究发现，使用这种方法进行生存分析时准确性良好。

 

▌参考文献：

 

1.1180-Identification of target proteins for breast cancer genetic risk loci and blood risk biomarkers in a large study by integrating genomic and proteomic data.AACR 2023

 

2.1183-Mutation type and location in breast cancer susceptibility genes are associated with differential risk in the general population.AACR 2023

 

3.5696-A prognostic machine learning model for early breast cancer which combines clinical and genetic data in patients treated with neo/adjuvant chemotherapy.AACR 2023