2023年美国癌症研究协会（AACR）年会于2023年4月14日至19日在美国奥兰多举行，多项重要的基础和临床研究结果在会议上展示，包括来自中国的IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的I期研究的最新结果。根据这项I期剂量递增研究（NCT05005234）的最新数据，II期推荐剂量IBI351单药治疗晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有良好的安全性和令人鼓舞的疗效。
2023年美国癌症研究协会（AACR）年会于2023年4月14日至19日在美国奥兰多举行，多项重要的基础和临床研究结果在会议上展示，包括来自中国的IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的I期研究的最新结果。根据这项I期剂量递增研究（NCT05005234）的最新数据[1]，II期推荐剂量IBI351单药治疗晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有良好的安全性和令人鼓舞的疗效。
报告指出，KRAS G12C突变在全球约13%的NSCLC患者中发生，而在中国仅在2.9%~4.3%的NSCLC患者中观察到。这项I期研究观察了IBI351在74例携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的应用，其中结直肠癌患者6例，胰腺癌患者1例，而67例NSCLC患者构成了最大的队列。患者纳入标准如下：经病理学证实肿瘤伴KRAS G12C突变，标准治疗失败或不耐受，ECOG体能状态评分为0分或1分，并且既往未接受过KRAS抑制剂治疗。剂量递增从250 mg QD递增至900 mg QD或从450 mg BID递增至750 mg BID。本研究的主要终点是安全性、耐受性，以及探索KRAS抑制剂的最大耐受剂量和推荐II期剂量。次要终点包括根据RECIST v1.1定义的药代动力学和抗肿瘤活性。
研究结果
虽然未达到最大耐受剂量，但在给予600 mg BID的患者中观察到抗肿瘤活性。30例接受600 mg剂量的NSCLC患者中，66.7%的患者部分缓解（PR）。在总体患者（n=67）中，61.2%的患者部分缓解。未观察到完全缓解（CR）。600 mg组30%的患者达到疾病稳定，但总体患者中31.3%达到疾病稳定。总体患者中有2例患者治疗后出现疾病进展。
600 mg剂量组和总体人群的客观缓解（ORR）率分别为66.7%（95%CI:47.2%~82.7%）和61.2%（95%CI:48.5~72.9%），差异无统计学意义（p>0.05）。600 mg剂量组确认的ORR为53.3%（95%CI:34.3%~71.7%），疾病控制率为96.7%（95%CI:82.8%~99.9%）。这些结果使600 mg BID剂量成为研究者推荐的II期剂量。
疗效数据
本研究未达到中位缓解持续时间（DOR），但600 mg组的6个月DOR率为75.4%（95%CI:39.8~91.7%）。
600 mg BID剂量的中位缓解持续时间
该组的无进展生存期（PFS）中位随访时间为8.1个月，中位PFS为8.2个月（95%CI:5.5-未完成）。共14起PFS事件，6个月PFS率为58.9%（95%CI:39.0%~74.3%），9个月PFS率为47.3%（95%CI:26.1~65.8%）。PFS数据仍不成熟。
本试验患者的中位年龄为65岁（范围，42~76岁），98.5%的病理类型为腺癌，38.8%有脑转移。大多数患者（53.7%）既往接受过至少一线全身性治疗，44.8%的患者接受过≥2线全身性治疗。报告分享的一个患者病例反映了这一点，该患者是一名70岁的有KRAS G12C突变的NSCLC患者，有脑、左淋巴结和骨转移，并且有多种联合方案治疗史，经IBI351治疗2个周期后部分缓解，脑转移瘤持续缓解。患者出现3级γ-谷氨酰转移酶升高（随时间推移降低），以及2级皮疹、瘙痒和血清淀粉酶升高。报告时该患者仍在参加研究，疗效为部分缓解。
安全性结果显示，94.0%的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），其中31.3%为3级或更高级别的TRAE。最常见的TRAEs依次为贫血（43.3%）、瘙痒（28.4%）、丙氨酸转氨酶升高（28.4%）、天冬氨酸转氨酶升高（28.4%）、乏力（22.4%）、蛋白尿（22.4%）和血胆红素升高（20.9%）。3级或更高级别TRAE包括贫血（7.5%）、乏力（4.5%）、丙氨酸转氨酶升高（1.5%）、蛋白尿（1.5%）和血胆红素升高（1.5%）。然而，没有TRAE导致治疗停药或死亡。
参考文献
1.Zhou Q，Xu C，Yang N，et al.Phase 1 study of IBI351(GFH925)monotherapy in patients with advanced solid tumors:updated results.Presented at:2023 AACR Annual Meeting;April 14-19，2023;Orlando，FL.Abstract CT030.
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