编者按：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2是较为罕见的驱动基因；以往缺乏针对NSCLC的有效抗HER2治疗，HER2突变也并未成为常规检测。随着NSCLC抗HER2治疗的效果不断提升与我国《非小细胞肺癌HER2变异检测共识》的发布，2022年开启了NSCLC抗HER2治疗的“元年”。在传统按无驱动基因治疗效果不够理想的背景下，新一代抗体偶联药物（ADC）T-DXd获FDA批准用于NSCLC二线治疗，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等更多抗HER2治疗手段也陆续进入NSCLC治疗领域。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属中山医院胡洁教授详解HER2突变NSCLC的治疗现状与展望。

 

 

人表皮生长因子受体2（HER2，也称ERBB2）是表皮生长因子受体（EGFR）家族成员，HER2可与其他家族成员（如EGFR、HER3或HER4）形成异源二聚体，激活下游信号，促进肿瘤细胞细胞增殖、分化和转移。HER2作为非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见驱动基因之一，在亚洲人群（1.4%~6.7%）的突变发生率略高于欧美人群（1%~3%）¹，其变异形式主要有三种：HER2基因扩增、HER2过表达和HER2突变。其中HER2 20外显子插入突变是HER2突变中最常见的类型（48%）²。

 

由于HER2突变在NSCLC中较为罕见，有效的靶向治疗选择不多，时至今日，在美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南2022第5版仍建议HER2突变患者一线治疗参照无驱动基因治疗方式³。在一线治疗进展后，传统的治疗方式疗效不佳，客观缓解率（ORR）仅在10%左右，无进展生存期（PFS）不足5个月^4，5，临床对更优疗效的药物呼声愈高。

 

 

基于此，抗HER2靶向药物ADC（如T-DXd、T-DM1）应运而生，并于2022年在国际上获批了T-DXd在NSCLC治疗相关适应症，同时两款组织（Oncomine Dx Target Test）和血浆（Guardant360 CDx）的伴随诊断工具也获得批准⁶。2022年2月，我国专家撰写的《非小细胞肺癌HER2变异检测共识》在《ESMO open》发布，强调HER2检测的重要性，建议使用二代测序（NGS）对患者进行广泛的驱动基因检测时，HER2突变应作为检测检测内容之一⁷，全面开启了NSCLC HER2检测与治疗的“元年”。

 

《非小细胞肺癌HER2变异检测共识》的共识要点

 

 

除化疗以外，小分子TKI、大分子抗HER2靶向药、抗体偶联药物（ADC）等在HER2变异领域的临床研究报道陆续发布。小分子靶向药具有口服、简便的优势，目前已经有阿法替尼、达克替尼、波齐替尼、吡咯替尼等初步研究报道，其结果良莠不齐。阿法替尼治疗HER2突变的NSCLC可取得21%的ORR⁸。达克替尼在治疗HER2变异NSCLC的II期临床研究中ORR为12%，mPFS为3.0个月⁹。波齐替尼II期ZENITH20研究结果显示，对于队列4的HER2突变初治患者，ORR可达41%¹⁰。吡咯替尼II期研究在HER2突变二线及以上应用的ORR 30%，mPFS为6.9个月¹¹。吡咯替尼联合阿帕替尼的II期PATHER2研究则取得了51.5%的ORR、6.9个月的mPFS和14.8个月的mOS¹²。目前，仍无具体的小分子TKI明确获准用于HER2突变的NSCLC。

 

NSCLC抗HER2小分子TKI研究进展（来源：参考文献^7，13）

 

免疫治疗的发展似乎也为HER2变异NSCLC的治疗带来了希望。一项多中心回顾性研究结果显示，入组了接受免疫治疗单药或联合化疗的26例HER2突变肺腺癌患者（一线患者约占35%），结果显示ORR为38.5%，mPFS为7.4个月，其中采用免疫联合化疗的16例患者的mPFS为8.4个月¹⁴。2022年ESMO大会报道的一项中国真实世界研究，分析了52例接受含紫杉类二/三线治疗的HER2变异NSCLC患者，相较于单独化疗，免疫联合化疗的mPFS显著更长（5.70 vs 4.27个月；HR 0.39，95%CI：0.16~0.92，P=0.003）¹⁵。然而，2022年初国家癌症中心王燕教授团队的POLISH研究，回顾性纳入了293例中国IV期转移性NSCLC患者，针对HER2突变或者扩增NSCLC人群，比较了一线使用免疫联合化疗对比化疗联合抗血管治疗以及单纯化疗的疗效，结果发现活化的PI3K/AKT通路以及microRNA和细胞周期增殖通路可能共同作用并最终诱导了对免疫检查点抑制剂耐药。一线化疗联合免疫检查点抑制剂，对比单纯化疗并无显著生存获益（mPFS，5.20个月vs.4.03个月，HR=0.77，P=0.20），免疫治疗的向前线进发仍有待进一步验证¹⁶。

 

 

在小分子TKI和免疫治疗在苦苦寻觅的过程中，ADC药物以完全不同的机制在HER2变异NSCLC中获得突破。NCCN NSCLC指南2022 v5建议对于HER2突变晚期NSCLC的二线治疗优选T-DXd或T-DM13，其中T-DXd于2022年8月11日获FDA批准成为首个获批用于HER2突变NSCLC的靶向药物¹⁷。虽然抗HER2 ADC对HER2变异NSCLC的具体机制仍需进一步探索，但抗HER2 ADC代表了完全不同的靶向治疗模式，包括抑制癌细胞信号传导和通过细胞内化提供细胞毒载荷以杀死肿瘤细胞。Li Bob等人在《Cancer Discovery》发布的一项研究显示：HER2基因突变会通过增加同源或异源二聚化以及下游信号级联（PI3K或MAPK途径）的激活来实现受体过度激活，并可增强HER2受体内化和泛素化水平的上升，进而促进对HER2 ADC药物的内吞，而非通过HER2过表达实现HER2 ADC内吞作用。该研究证实与不可逆的PAN-HER抑制剂联合治疗可增强受体泛素化，进一步促进ADC的内化和有效性¹⁸。

 

HER2变异NSCLC中HER2-ADC的作用机制

 

T-DM1的II期篮式研究显示，对于HER2突变NSCLC晚期患者使用T-DM1治疗可获得44%的ORR和5个月的mPFS¹⁹。新一代ADC药物T-DXd在连接子技术、载药平台进一步提升。国际多中心、II期临床研究DESTINY-Lung01探讨了对于HER2基因突变、经标准治疗失败的晚期NSCLC患者，使用T-DXd（6.4 mg/kg）治疗的疗效与安全性。2022年1月发表于《NEJM》，随访13.1个月结果显示，ORR为55%，mPFS和mOS分别为8.2个月和17.8个月²⁰。

 

T-DXd治疗HER2基因突变人群的mPFS与mOS

 

2022年ESMO进一步分析了DESTINY-Lung01研究中HER2过表达队列（队列1）中T-DXd的疗效。此次报告针对HER2免疫组化（IHC）3+或2+人群，予以T-DXd 6.4 mg/kg（队列1）或5.4 mg/kg（队列1a），结果显示队列1和1a，独立中心评审委员会（ICR）评估的ORR分别为26.5%和34.1%，mPFS分别为5.7个月和6.7个月，mOS分别为12.4个月和11.2个月，安全性方面5.4 mg/kg或具有更好安全性²¹。从而显示了T-DXd在HER2突变和HER2过表达人群均具有良好的疗效。

 

T-Dxd在HER2过表达NSCLC的疗效（A队列1，B队列1a）

 

在2022年ESMO大会口头报告中报道的II期DESTINY-Lung02研究，进一步验证了低剂量T-DXd治疗HER2突变NSCLC患者的疗效和安全性。该研究与DESTINY-Lung01的入组患者相似，患者按照2:1随机接受6.4 mg/kg或5.4mg/kg的T-DXd治疗，结果显示5.4 mg/kg组相较于6.4mg/kg组的ORR更高（53.8%vs 42.9%），≥3级药物相关不良事件（TRAE）发生率更低（31.7%vs 58.0%）²²。为后续更安全有效的使用T-DXd提供了可靠依据，证实5.4mg/kg剂量优于6.4mg/kg剂量，并显示出良好的疗效和安全。

 

基于上述机制与循证医学证据，T-DXd陆续获得国际指南推荐及药物管理部门的认可，成为了HER2突变NSCLC精准治疗的真正“破局者”。

 

 

从“破局者”到“领路人”，未来T-DXd还有更广阔的研究布局。临床中已然看到T-DXd单药后线治疗在DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02的优异表现。针对HER2突变的人群，在我国已开展在后线治疗的DESTINY-Lung05；在一线人群，正在开展T-DXd与标准一线治疗头对头对比的DESTINY-Lung04研究。针对HER2过表达的人群，二线对免疫治疗耐药患者探索T-DXd联合度伐利尤单抗疗效的HUDSON研究正在开展；一线联合免疫及化疗的DESTINY-Lung03研究也令人期待。

 

此外，TKI类药物也紧随其后，吡咯替尼的PYRAMID-1研究已经在二线治疗领域步入Ⅲ期临床，期待研究结果的发布。另外，图卡替尼、HS-10376等二线应用的Ⅱ期研究也在开展。然而前进的路途并非一帆风顺，已有多项研究显示TKI在HER2突变的NSCLC中进展失利（如波齐替尼上市被FDA拒绝，FDA主要考虑到波齐替尼有限的疗效；剂量优化不足等原因，确证性临床试验尚未招募患者）²³。此外，TKI疗效不佳可能是由于不同的HER2突变类型带来了蛋白空间结构及药物结合活性改变，从而造成了对TKI的耐药²⁴。目前，Clinical trials官网中关于HER2变异NSCLC的III期研究有3项（分别对应吡咯替尼，T-DXd和波齐替尼），超过100项的Ⅱ期研究正在如火如荼的进行，相信未来通过区分HER2突变的亚型，进一步调整研究及治疗方向，可以帮助临床医生探索出不同的联合治疗方式。这将有助于更精准、更高效的取得进展，以期更早的应用于临床，为患者带来更多获益。

 

参考文献

 

1.Cho B C，Cheng Y，Zhou C，et al.Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib:Preliminary data from the phase III FLAURA study[J].Annals of Oncology，2018，29(suppl_9).

 

2.Robichaux J P，Elamin Y Y，Vijayan R，et al.Pan-Cancer Landscape and Analysis of ERBB2 Mutations Identifies Poziotinib as a Clinically Active Inhibitor and Enhancer of T-DM1 Activity[J].Cancer Cell，2020，37(3):420.

 

3.NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 5 2022

 

4.Mazières J，Barlesi F，Filleron T，et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs:results from the European EUHER2 cohort.Ann Oncol.2016;27(2):281-286.

 

5.Shepherd FA，Dancey J，Ramlau R，et al.Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy.J Clin Oncol.2000;18(10):2095-2103.

 

6.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung

 

7.Ren S，Wang J，Ying J，et al.Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer[published correction appears in ESMO Open.2022 Jun;7(3):100482].ESMO Open.2022;7(1):100395.

 

8.Zhou N，Zhao J，Huang X，et al.The efficacy of afatinib in patients with HER2 mutant non-small cell lung cancer:a meta-analysis.Transl Cancer Res.2020;9(5):3634-3642.

 

9.Kris MG，Camidge DR，Giaccone G，et al.Targeting HER2 aberrations as actionable drivers in lung cancers:phase II trial of the pan-HER tyrosine kinase inhibitor dacomitinib in patients with HER2-mutant or amplified tumors.Ann Oncol.2015;26(7):1421-1427.doi:10.1093/annonc/mdv186

 

10.Sun S.Efficacy and safety of poziotinib in treatment-naïve HER2 exon 20 insertion mutated non-small cell lung cancer:ZENITH20-4.Presented at:2022 ESMO Targeted Anticancer Therapies;March 7-8，2022;virtual.Accessed March 7，2022.https://bit.ly/34mVmax

 

11.Zhou C，Li X，Wang Q，et al.Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy:A Multicenter，Open-Label，Single-Arm，Phase II Study.J Clin Oncol.2020;38(24):2753-2761.

 

12.Yang G，Xu H，Yang Y，et al.Pyrotinib combined with apatinib for targeting metastatic non-small cell lung cancer with HER2 alterations:a prospective，open-label，single-arm phase 2 study(PATHER2).BMC Med.2022;20(1):277.Published 2022 Aug 29.

 

13.Passaro A，Peters S.Targeting HER2-Mutant NSCLC-The Light Is On.N Engl J Med.2022;386(3):286-289.

 

14.Chu，X.，Qiang，H.，Xie，M.et al.Treatment efficacy of HER2-mutant lung adenocarcinoma by immune checkpoint inhibitors:a multicenter retrospective study.Cancer Immunol Immunother 71，1625–1631(2022).

 

15.Yaning Yang，et al.Taxanes plus immunotherapy might be a potential option for HER2-altered NSCLC beyond first-line progression:A retrospective real-world study.ESMO 2022;1044P

 

16.Yang G，Yang Y，Liu R，et al.First-line immunotherapy or angiogenesis inhibitor plus chemotherapy for HER2-altered NSCLC:a retrospective real-world POLISH study.Ther Adv Med Oncol.2022;14:17588359221082339.Published 2022 Mar 2.

 

17.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung

 

18.Li BT，Michelini F，Misale S，et al.HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers.Cancer Discov.2020;10(5):674-687.

 

19.Li BT，Shen R，Buonocore D，et al.Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers:Results From a Phase II Basket Trial[published correction appears in J Clin Oncol.2019 Feb 1;37(4):362].J Clin Oncol.2018;36(24):2532-2537.

 

20.Li BT，Smit EF，Goto Y，et al.Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2022;386(3):241-251.

 

21.Egbert Smit，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients(pts)with HER2-overexpressing(HER2-OE)metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC):Results from the DESTINY-Lung01 trial.ESMO 2022;975P

 

22.Koichi Goto，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(Pts)with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC):Interim results from the phase 2 DESTINY-Lung02 trial.ESMO 2022;LBA55

 

23.FDA.Poziotinib for HER2 exon 20 insertion mutationpositive non-small cell lung cancer(NSCLC).ODAC Meeting，2022.9.22.https://www.fda.gov/media/161759/download

 

24.Yang G，Xu H，Hu J，et al.Specific HER2 Exon 20 Gly776 Deletion-Insertions in Non-Small Cell Lung Cancer:Structural Analysis and Sensitivity to HER2-Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors.Front Pharmacol.2022;13:806737.Published 2022 Mar 7.doi:10.3389/fphar.2022.806737

 

审批号：AD-119-202301000354

有效期至：2024年01月10日