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编者按：2022年即将落下帷幕，纵览这一年来世界范围内涵盖泌尿外科的重磅会议——美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU 2022）我们驻足过，美国泌尿外科协会年会（AUA 2022）我们聚焦过，2022年欧洲泌尿外科协会年会（EAU 2022）我们关注过，欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）我们回首过。盘点前列腺癌研究领域，国际上在前列腺癌诊断、治疗及预后评估方面的进展令人瞩目，引领了前列腺癌临床和科研的发展前沿。

 

本期《肿瘤瞭望》继续聚焦ESMO 2022，特邀广东省人民医院泌尿外科主任刘久敏教授，汇总2022 ESMO年会上公布的前列腺癌PSMA相关诊断与治疗临床研究进展，并予以精彩点评。

 

 

 

背景

PSMA靶向放射性配体治疗（PSMA-RLT）是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗选择之一。患者筛选标准基于PSMA-PET的阳性表达情况，但病灶示踪剂摄取的最佳界值尚未确定。此外，不同患者mCRPC转移灶的PSMA表达以及FDG摄取的变异性可能影响PSMA RLT的疗效。本研究旨在评估mCRPC患者至少存在一个PSMA-/FDG+PET病灶的比例及其对PSMA-RLT治疗决策的影响。

 

方法

3TMPO（三示踪剂策略用于转移性前列腺癌）研究（NCT04000776）是一项在mCRPC患者中进行的PET成像前瞻性试验。纳入100例疾病进展且传统影像学显示≥3个转移灶的mCRPC患者。在10天内进行⁶⁸Ga-PSMA-617和¹⁸F-FDG PET/CT扫描，并定量分析。阳性病灶定义为峰值SUV＞1.5倍肝脏平均SUV。

 

结果

患者中位年龄、PSA和转移灶数分别为70岁[44-87]、50.1 ng/mL[17.9-210]和4个[3-99]。纳入研究时，9.1%、19.2%、14.1%和57.6%的患者已接受过0、1、2或>2线的前列腺癌系统治疗（不包括去势治疗）。45%的患者发现≥1个的PSMA-/FDG+PET病灶。在接受0、1、2或>2线系统治疗的患者中，≥1个PSMA-/FDG+PET病灶的患者比率分别为11.1%、26.3%、64.3和52.6%（p=0.007，Cochran-Armitage检验）。25例患者之后接受了PSMA-RLT治疗，其中8例（32.0%）患者经中心定量盲法分析发现有≥1个PSMA-/FDG+PET病灶。系统治疗的线数和存在内脏转移与PSMA-/FDG+PET病灶相关，详见表1。

 

表1.PSMA-/FDG+病灶的相关因素分析

 

结论

相当一部分mCRPC患者有≥1个PSMA-/FDG+PET病灶，且这一比例随着系统治疗线数的增加而增加。部分PSMA-/FDG+表达有限的患者仍接受了PSMA-RLT治疗。需进一步研究明确PSMA-/FDG+PET病灶作为适宜PSMA-RLT治疗的生物标志物的意义。

 

 

本篇ESMO摘要报道结果为3TMPO研究的亚组数据^[2]，聚焦于PET影像学评估PSMA-/FDG+的受试者特征及与PSMA-RLT治疗预后的相关性。虽然⁶⁸Ga-PSMA-PET近年在临床逐渐受到重视，并在前列腺癌的生化复发影像学检测方面作为金标准评估手段^[3]，但临床医生仍需注意⁶⁸Ga-PSMA-PET评估假阴性的实际情况存在：在前列腺癌原始病灶评估方面，假阴性率为2%-31%^[4]。

 

本篇报道提示近一半mCRPC患者可发现≥1个的PSMA-/FDG+PET病灶，且随着接受治疗线数的增多，出现PSMA-/FDG+PET病灶的可能性也越大，这一点对⁶⁸Ga-PSMA-PET的临床应用具有极大提示意义。当晚期前列腺癌患者出现骨痛等临床症状进展或PSA持续升高，但⁶⁸Ga-PSMA-PET未发现阳性病灶时，一方面可通过传统PET作为影像学评估的补充，另一方面对患者病情应考虑出现新病灶或疾病进展，治疗手段选择应更为积极。

 

 

背景

在VISIONⅢ期研究中，在标准治疗（SoC）的基础上加用镥（¹⁷⁷Lu）vipivotide tetraxetan（¹⁷⁷Lu-PSMA-617）延长了PSMA阳性、疾病进展的mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合SoC的患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平较基线下降≥50%的比例高于单用SoC的患者。本次事后探索性分析旨在评估¹⁷⁷Lu-PSMA-617组PSA自基线下降的幅度与临床结局之间的关系。

 

方法

¹⁷⁷Lu-PSMA-617组的患者根据PSA自基线至12周的降幅及自基线起的最大下降幅度分为四个亚组：无下降、下降≤50%；下降50%–90%；下降＞90%（截止日期：2021年1月27日）。在基线及每6周的治疗周期开始时检测PSA水平。采用Kaplan–Meier法评估中位OS、rPFS和至生活质量（FACT-P评分）恶化时间。PFS分析集（PFS-FAS）为2019年3月5日之后随机化的患者，而OS分析集（FAS）为所有随机化的患者。采用Cox比例风险回归计算风险比（HR）。

 

结果

¹⁷⁷Lu-PSMA-617组中PSA较基线水平下降幅度越大与更长的rPFS和OS相关，详见表2、3和图1，亦与至生活质量恶化时间延长相关，详见图2。与PSA未下降的患者相比，PSA最大降幅50%–90%和>90%的患者影像学疾病进展风险分别降低80%和96%，死亡风险分别降低58%和90%。

 

表2.接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者根据PSA下降幅度分层的中位rPFS

 

aPSA下降vs.未下降的HR；NE：不可评估

 

表3.接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者根据PSA下降幅度分层的中位OS

 

aPSA下降vs.未下降的HR；FAS，全分析集；NE，不可评估

 

图1.接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者根据至12周PSA下降幅度分层的rPFS（上图）和OS（下图）

 

图2.接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者根据至12周PSA下降幅度分层的至FACT-P评分恶化时间

 

结论

分析显示，在接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合SoC治疗的mCRPC患者中，12周内PSA较基线下降的幅度与rPFS和OS延长强烈相关，任意时间点的最大降幅亦有类似的相关性，PSA的下降亦与至生活质量恶化的时间延长相关。这表明在此类患者接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617放射性配体治疗期间，PSA下降幅度对临床结局有重要预测意义。

 

 

¹⁷⁷Lu-PSMA-617通过在晚期前列腺癌的两个关键性随机对照临床试验——VISION研究^[6]以及TheraP研究^[7]，一举奠定了其治疗晚期前列腺癌的确切疗效。在Ⅱ期TheraP研究mCRPC二线治疗方面，以PSA应答率（PSA下降＞50%的受试者比例）为评价终点，¹⁷⁷Lu-PSMA-617优效于卡巴他赛（66%vs 37%，p<0.0001）^[7]，而这一结果也最终在Ⅲ期确证性VISION研究中最终转换为生存获益（¹⁷⁷Lu-PSMA-617+标准治疗vs.标准治疗OS：15.3个月vs.11.3个月，p<0.001）^[6]。

 

2022 ESMO年会上报道的这项研究，对VISION研究的¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗组进行PSA下降幅度亚组分层，结果提示PSA较基线水平下降幅度越大，mCRPC患者rPFS和OS更长。在mCRPC患者的治疗监测随访中，PSA向来是医生与患者均非常重视的前列腺癌生物标志物，对接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的mCRPC患者，可通过PSA水平监测评估疾病预后。

 

 

背景

既往研究表明，在接受²³³Ra治疗后应用¹⁷⁷Lu-PSMA的安全性是可行的。本研究旨在评估RALU研究中既往接受²³³Ra治疗后的mCRPC患者应用¹⁷⁷Lu-PSMA的安全性和有效性。

 

方法

回顾性收集德国核医学中心2021至2022年的患者数据。按治疗顺序（²³³Ra-化疗-¹⁷⁷Lu-PSMA[Ra-Ct-Lu]和化疗-²³³Ra-¹⁷⁷Lu-PSMA[Ct-Ra-Lu]）评估所有患者的安全性和有效性。

 

结果

共纳入133例患者。在接受¹⁷⁷Lu-PSMA治疗之前，ECOG评分为0、1、2分的患者比例分别为0%、62%和38%。中位PSA和碱性磷酸酶（ALP）分别为285.5 ng/ml和146.0 U/L。56%的患者接受了≥4种前列腺癌治疗，包括阿比特龙（71%）、恩扎鲁胺（70%）、多西他赛（74%）和卡巴他赛（23%）。71%的患者接受了6次²³³Ra治疗。所有患者均有骨转移，27%有内脏转移。分别有73%和27%的患者接受了1-4个周期和≥5个周期的¹⁷⁷Lu-PSMA治疗。安全性结果详见表4。在¹⁷⁷Lu-PSMA治疗期间，42%的患者出现PSA50（PSA下降≥50%）应答，Ra-Ct-Lu和Ct-Ra-Lu组分别为46%和36%。所有患者中，19%出现ALP30（ALP下降≥30%）应答，Ra-Ct-Lu组和Ct-Ra-Lu组的应答率相似（分别为13%和11%）。所有人群、Ra-Ct-Lu组和Ct-Ra-Lu组的中位OS分别为13（95%CI 11-16）、12（9-15）和14（9-17）个月，详见图3。

 

表3.所有人群、Ra-Ct-Lu组和Ct-Ra-Lu组的安全性事件汇总

 

N:每组患者数；n:特定事件患者数；TEAE:治疗期间出现的不良事件

 

图3.不同治疗顺序（Ra-Ct-Lu、Ct-Ra-Lu）的OS

 

结论

在此项真实世界研究中，¹⁷⁷Lu-PSMA用于既往接受过²³³Ra治疗的患者有可接受的安全性和有效性，且与¹⁷⁷Lu-PSMA的其他研究结果相似，表明无交叉耐药。既往²³³Ra和Ct治疗的顺序不影响开始¹⁷⁷Lu-PSMA治疗后的OS及安全性。

 

 

¹⁷⁷Lu（β粒子）与²³³Ra（α粒子）均属于放射性核素治疗，作用机制均为向前列腺癌相关病灶输送放射性原子，通过辐射诱导肿瘤细胞死亡^[2]。ALSYMPCA研究证实²³³Ra可显著延长伴有骨转移的mCRPC患者OS^[9]，并作为国内外指南mCRPC的标准二线推荐治疗方案。因¹⁷⁷Lu最佳成像范围（100–200 keV）、有利的半衰期（6.6天）和适宜的β粒子能量，且其在mCRPC患者中的疗效不断得到证实，¹⁷⁷Lu被越来越多应用于前列腺癌的治疗^[2]。但¹⁷⁷Lu与²³³Ra作为同类药物，当重复应用后是否会出现疗效的互相干扰一直是困扰临床实践的疑问。

 

本篇ESMO会议报道证实，在真实世界研究中，Ra-Ct-Lu或Ct-Ra-Lu的用药顺序均不会干扰受试者最终的OS获益及¹⁷⁷Lu的用药安全性。这一结论不仅提示¹⁷⁷Lu与²³³Ra无交叉耐药，更为mCRPC患者在²³³Ra后线安全应用¹⁷⁷Lu带来了更多参考依据。

 

 

近年来，随着核医学仪器及放射性分子探针的研发以及其在前列腺癌领域的应用，以⁶⁸Ga-PSMA-617和¹⁷⁷Lu-PSMA为代表的前列腺癌核素诊断及治疗取得了长足的发展与进步。我们期待PSMA相关影像学的诊疗能覆盖更为广泛的前列腺癌患者人群，为更多的前列腺癌患者带来临床获益。

 

参考文献：

 

[1]2022 ESMO 1382P-FDG-positive/PSMA-negative PET lesion prevalence in metastatic castration-resistant prostate cancer and its correlation with lines of systemic therapy:Results from the prospective 3TMPO imaging study.

 

[2]Cornford P，van den Bergh R C N，Briers E，et al.EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG guidelines on prostate cancer.2022.

 

https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP_SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2022_2022-04-25-063938_yfos.pdf.

 

[3]Pouliot F，Beauregard J M，Saad F，et al.The Triple‐Tracer strategy against Metastatic PrOstate cancer(3TMPO)study protocol[J].BJU international，2022，130(3):314-322.

 

[4]Corfield J，Perera M，Bolton D，et al.68Ga-prostate specific membrane antigen(PSMA)positron emission tomography(PET)for primary staging of high-risk prostate cancer:a systematic review[J].World Journal of Urology，2018.

 

[5]2022 ESMO 1372P-Association between prostate-specific antigen decline and clinical outcomes in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer in the VISION trial.

 

[6]Sartor O，De Bono J，Chi K N，et al.Lutetium-177–PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer[J].New England Journal of Medicine，2021，385(12):1091-1103.

 

[7]Hofman M S，Emmett L，Sandhu S，et al.[177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(TheraP):a randomised，open-label，phase 2 trial[J].The Lancet，2021，397(10276):797-804.

 

[8]2022 ESMO 1392P-Lutetium-177-prostate-specific membrane antigen therapy(177Lu-PSMA)in patients(Pts)with prior radium-223(223Ra):Safety and effectiveness outcomes.

 

[9]Parker C，Nilsson S，Heinrich D，et al.Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer[J].New England Journal of Medicine，2013，369(3):213-223.

 

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