国际视角丨Stephen V. Liu：免疫联合化疗改善小细胞肺癌的远期结局
小细胞肺癌（SCLC）是一种非常具有侵袭性的疾病，SCLC治疗在过去的几十年中研究进展甚少，铂类联合依托泊苷化疗方案是近半个世纪来广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的标准治疗方案。
小细胞肺癌（SCLC）是一种非常具有侵袭性的疾病，SCLC治疗在过去的几十年中研究进展甚少，铂类联合依托泊苷化疗方案是近半个世纪来广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的标准治疗方案。在第40届年度化疗基金会研讨会®上发表的SCLC演讲中，国际知名学者Stephen V.Liu介绍了III期IMpower133（NCT02763579）和CASPIAN（NCT03043872）试验结果带来的影响，这两项研究均发现，与单独化疗相比，在标准铂类-依托泊苷一线方案基础上加用免疫治疗可改善ES-SCLC患者的总生存期（OS），免疫治疗与化疗的整合带来了更长期、持久的应答。因此FDA分别批准了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）的小细胞肺癌适用症。[1，2]在国际媒体采访中，Stephen V.Liu讨论了FDA批准阿替利珠单抗对开发其他化学免疫联合方案的影响以及进一步改善该患者人群结局的策略。
Stephen V.Liu
乔治城大学医学副教授
乔治城隆巴迪综合癌症中心的胸部肿瘤学主任和发展治疗学主任
请您谈一谈III期IMpower133和CASPIAN试验在SCLC中的意义？
Liu：两项随机III期一线治疗试验表明，在一线铂类/依托泊苷化疗的基础上加用免疫治疗可延长患者的生存期。第一项研究IMpower133表明，在卡铂/依托泊苷的基础上加用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗延长了OS，因此阿替利珠单抗于2019年获FDA批准与卡铂/依托泊苷联合用于ES-SCLC患者的一线治疗。这是近40年来第一种为ES-SCLC患者带来生存改善的药物。
III期CASPIAN研究也表明，在铂类/依托泊苷的基础上加用度伐利尤单抗对OS有小幅度但具有显著性的改善。这两种药物都比化疗改善了ES-SCLC患者的OS，现在都已经成为标准治疗。
美国FDA批准阿替利珠单抗后，人们开始在SCLC患者中研究了基于阿替利珠单抗的联合治疗方案。正在评估的其他联合疗法有哪些？
Liu：根据IMpower133试验，阿替利珠单抗被批准与卡铂/依托泊苷联合用于ES-SCLC患者的一线治疗。在IMpower133试验中，阿替利珠单抗联合卡铂/依托泊苷改善了无进展生存期和OS。为了在该治疗方案的基础上再进一步，研究人员探索了加用抗TIGIT抗体Tiragolumab，这是因为TIGIT的配体PVR在SCLC中高表达。然而与阿替利珠单抗+卡铂/依托泊苷相比，加用Tiragolumab未改善生存期。尽管该研究凸显了阿替利珠单抗+卡铂/依托泊苷是一个很好的治疗标准，可扩展应用于未经治疗的脑转移患者，但靶向TIGIT疗法在SCLC中未取得成功。
另一种策略是更早地整合后续治疗。已获批的二线药物Lurbinectedin（芦比替定）是SCLC的一种非常有效的药物，III期IMforte试验（NCT05091567）正在探索将其作为阿替利珠单抗+卡铂/依托泊苷一线治疗后的维持治疗策略。患者将使用阿替利珠单抗+卡铂/依托泊苷治疗，之后将被随机分组，分别接受阿替利珠单抗单独维持治疗，或者阿替利珠单抗联合芦比替定维持治疗，IMforte试验目前正在入组中。
对于一线治疗进展的SCLC患者，临床医师如何提高其接受二线治疗的机会？
Liu：不幸的是，很多SCLC患者没有接受二线治疗。已发表的接受一线治疗的SCLC患者数据显示，只有大约一半的患者会接受二线治疗。这就是为何探索维持治疗策略或尽早引入活性药物具有吸引力的原因。
虽然不能说有保证，但对接受维持性免疫治疗的患者进行密切观察是确保患者接受二线治疗的最佳方法——在这种情况下，如果患者没有接受预防性颅脑照射（PCI），就需要每三个月扫描一次以监测脑转移。总的来说，最好的方法是对患者密切监测，教育患者识别有关症状并立即向医生报告。
除了在免疫治疗方面取得的进展，你对其他哪些SCLC治疗领域感兴趣？
Liu：芦比替定于2020年在SCLC领域获得了加速批准，用于治疗在铂类药物化疗期间或之后出现疾病进展的转移性SCLC，该药物在铂耐药和铂敏感患者中均有活性。在化疗难治的患者中，其缓解率为22%，优于其他已获批准的药物。在我自己的临床实践中，在二线治疗中，我将芦比替定用于铂类敏感和铂难治的SCLC患者，而不是再次使用铂类-依托泊苷治疗这些患者。
SCLC仍然需要其他药物。脂质体伊立替康（Onivyde）是一种有前景的药物。不幸的是，在伊立替康脂质体对比拓扑替康的III期RESILIENT试验中，伊立替康的结果呈阴性。还有临床试验旨在使用双特异性抗体（如Tarlatamab）诱发SCLC的免疫应答，Tarlatamab是一种靶向DLL3和CD3的双特异性抗体，2022 WCLC发布的DeLLphi-300研究结果显示，在难治性患者中，Tarlatamab的缓解率较低，但中位缓解持续时间和生存期超过一年，这是非常令人鼓舞的。
参考文献
1.FDA approves Genentech’s Tecentriq in combination with chemotherapy for the initial treatment of adults with extensive-stage small cell lung cancer.News release.Genentech（Roche）.March 18，2019.Accessed November 23，2022.https://bit.ly/2Y5jVkw
2.Imfinzi approved in the US for extensive-stage small cell lung cancer.News release.AstraZeneca.March 30，2020.Accessed November 23，2022.https://bit.ly/2UJKwTj
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