编者按：2021年ESMO，首个抗体偶联药物（ADC）二线治疗HER2阳性胃癌的研究—DESTINY-Gastric02结果公布，引起临床学者注目；2022年ESMO，DESTINY-Gastric02研究再获突破，以41.8%的确认的客观缓解率（cORR），12.1个月中位生存期（mOS）和5.6个月无进展生存期（mPFS）再续华章，将ADC在胃癌的探索又往前推了一大步。一曲新词酒一杯，本期感喟言栏目，让我们再品ADC在HER2阳性胃癌二线治疗的进程。

 

 

自ToGA研究¹确立了含曲妥珠单抗方案一线治疗HER2阳性晚期胃癌的十年来，对进展后二线治疗尚无明确的抗HER2治疗方案，因此临床在后线治疗中往往不区分HER2状态，多以化疗方案为主²。ADC的兴起为HER2阳性胃癌带来了新的机遇，DESTINY-Gastric01研究中T-DXd在三线及以后应用以高达51.3%的客观缓解率（ORR）和长达12.5个月的总体生存期（OS）成为国际上首个获批用于胃癌领域的抗体偶联药物（ADC）³。此外，另一个获得指南推荐的ADC RC48也是应用于胃癌三线治疗。基于三线应用的良好基础，ADC进军二线，首个二线治疗HER2阳性胃癌的研究——DESTINY-Gastric02研究^4，5，迅速展开并为患者带来新的希望。

 

 

DESTINY-Gastric02研究是一项开放标签、单臂、多中心Ⅱ期研究，主要纳入一线含曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性不可切除或转移性胃癌及胃食管交界处腺癌患者，以评估T-DXd二线单药治疗在西方人群（美国和欧洲）的疗效和安全性。

 

 

经病理证实不可切除或转移性晚期胃癌；

 

在一线含曲妥珠单抗治疗进展后，中心实验室对组织样本再检测确证为HER2阳性患者（IHC3+和IHC2+/ISH+）；

 

EC0G PS评分0或1分；

 

 

主要研究终点为独立中心审查委员会（ICR）确认的ORR（cORR，RECIST v1.1），次要研究终点包括ICR确认的无进展生存期（PFS）、总生存时间（OS）、缓解持续时间（DoR）、安全性及患者报告的结局（PRO）。

 

研究设计

 

 

本研究最终入组79例患者，截至2021年11月8日，10例患者(12.7%)仍然在接受治疗，69例患者(77.5%)停止治疗，其中主要因为疾病进展。患者中位年龄60.7岁，以白人为主（87.3%），98.8%检测明确为HER2阳性，其中IHC 3+占86.1%，IHC2+/ISH+占12.7%；胃癌34.2%，胃食管结合部癌65.8%，该比例符合西方胃癌患者的特征；组织类型肠型24.1%，弥漫型1.3%；患者转移灶超过2个比例93.7%，肝转移比例63.3%。

 

患者基线

 

 

疗效分析

 

2022年ESMO大会中更新的研究数据显示，截至2021年11月，中位随访时间10.2个月，ICR评估的cORR为41.8%，其中5.1%的患者达到完全缓解（CR），36.7%达到部分缓解（PR），39.2%的患者疾病稳定（SD），DCR为81.0%，mDoR为8.1个月。较于2021年ESMO大会公布的中位随访5.9个月的结果，随着T-DXd二线治疗随访时间的延长，患者的缓解深度加大，更多的患者实现了完全缓解和客观缓解。在生存获益方面，mPFS为5.6个月，mOS达到12.1个月，宣告晚期胃癌二线单药治疗的生存期首次突破一年。

 

患者缓解情况

 

OS与PFS

 

亚组分析

 

亚组分析显示，无论HER2阳性状态、原发肿瘤位置、转移灶是否超过2个、是否存在肝转移，T-DXd二线治疗均可为患者带来ORR获益。其中HER2 IHC3+、原发灶为胃癌、转移灶＜2个、不存在肝转移的患者人群可能存在更多获益的趋势，但并无显著性差异存在。需要注意的是，由于IHC2+/ISH+亚组、转移灶＜2个的亚组人群较少，这两组数据可能存在偏差。

 

T-DXd亚组分析结果

 

综上，DESTINY-Gastric 02研究显示了T-DXd在西方人群HER2阳性晚期胃癌二线治疗的持续获益，为患者带来全新的治疗选择。

 

 

 

T-ACT研究显示，18例HER2阳性胃癌患者在一线含曲妥珠单抗治疗进展后，69%患者HER2表达转阴⁶；GASTHER3研究显示，48例HER2阳性胃癌患在一线抗HER2治疗后，29.1%患者HER2表达转阴⁷。因此，对于HER2阳性胃癌患者，一线经曲妥珠单抗治疗失败后的HER2丢失是其在二线接受抗HER2治疗的关键问题。同时，我国《胃癌HER2检测指南》建议“对于新辅助治疗后的病灶以及复发或转移病灶，如能获得足够标本，建议重新进行HER2检测”，强调了复发转移胃癌再次检查HER2的重要性⁸。DESTINY-Gastric02研究中一个关键入组标准是中心实验室对组织样本再检测确证为HER2阳性，T-DXd对HER2阳性胃癌的临床获益充分提示临床治疗过程中，对胃癌患者积极检测HER2表达，明确患者HER2最新状态的必要性。

 

值得一提的是，DESTINY-Gastric01研究中，T-DXd在HER2低表达患者仍然有效，这似乎表示T-DXd对HER2表达状态的要求可以降低，那未来在哪些情况下需要HER2再活检确认、哪些情况下可以直接以首次检测结果为据仍是个值得思考的问题。

 

 

纵览HER2阳性晚期胃癌的二线治疗，传统的标准化疗方案OS难以超过1年；靶向联合免疫等多药联合方案堪堪突破1年；而T-DXd作为ADC的代表，甫一问世便崭露头角，成为全球首个在HER2阳性胃癌二线单药治疗方案突破1年的佼佼者，显示了其在克服HER2阳性胃癌耐药性和异质性的优秀能力。与此同时，T-DXd二线治疗HER2阳性胃癌的III期研究DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）也正在进行中，期待T-DXd在更大HER2阳性胃癌二线人群中的数据。从三线到二线，ADC单药方案续写传奇，打破了传统化疗药物占主导的后线治疗格局，在繁复的新兴方案中以简洁明了的态势脱颖而出，为患者带来了高效、简便的选择。

 

浣沙洗剑，谱新词，品新酒，HER2阳性胃癌治疗的格局的改写已然开始。

 

胃癌二线治疗效果探索

 

*本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放

 

参考文献

 

1.Bang YJ，Van Cutsem E，Feyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3，open-label，randomised controlled trial.Lancet.2010 Aug 28;376(9742):687-97.

 

2.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社，2022.

 

3.Shitara K，Bang YJ，Iwasa S，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.N Engl J Med.2020;382(25):2419-2430.doi:10.1056/NEJMoa2004413

 

4.Van Cutsem E，di Bartolomeo M，Smyth E，et al.Primary analysis of a phase 2 single-arm trial of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in Western patients(Pts)with HER2-positive(HER2+)unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction(GEJ)Cancer who progressed on or after a trastuzumab-containing regimen.Presented at:2021 ESMO Congress;September 16-21，2021;Virtual.Abstract LBA55

 

5.Updated analysis of DESTINY-Gastric02:A phase II single-arm trial of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in western patients(Pts)with HER2-positive(HER2+)unresectable/metastatic gastric/gastroesophageal junction(GEJ)cancer who progressed on or after trastuzumab-containing regimen.2022 ESMO 1205MO.

 

6.Makiyama A，et al.Randomized，Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer:WJOG7112G(T-ACT Study).J Clin Oncol.2020 Jun 10;38(17):1919-1927.

 

7.Seo S，et al.Loss of HER2 positivity after anti-HER2 chemotherapy in HER2-positive gastric cancer patients:results of the GASTric cancer HER2 reassessment study 3(GASTHER3).Gastric Cancer.2019 May;22(3):527-535.

 

8.《胃癌HER2检测指南(2016版)》专家组.胃癌HER2检测指南(2016版)[J].中华病理学杂志，2016，45(008):528-532.