编者按：FS-1502是靶向HER2的ADC药物，通过可切割的β-葡萄糖醛酸酯linker与抗有丝分裂药物MMAF连接（monomethyl auristatin F）。临床前结果表明，FS-1502具有良好的抗肿瘤活性。本次SABCS大会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队牵头国内多家肿瘤医院和医学中心共同投稿的一篇文章入选了大会壁报（P4-01-07:FS-1502，an anti-HER2 ADC，in Patients with HER2?Expressing Advanced Solid Tumors:A Phase 1a Dose-Escalation Study），报道了FS-1502的首次人体Ⅰa期试验的研究结果。

 

 

我国乳腺癌每年新发病例42.9万，死亡病例12.4万，是我国女性癌症发病率第一、死亡率第二的肿瘤；人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是乳腺癌重要的治疗靶点，约有15-20%的转移性乳腺癌患者出现HER2的扩增或过表达，对于HER2阳性的转移性乳腺癌患者的后线治疗选择仍然相对有限^[1，2]。

 

目前，指南推荐的针对HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗包括抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与紫杉类联合使用，中位无进展生存期（PFS）为18.7个月，总生存期（OS）为56.5个月^[3]。国内二线的标准治疗包括ADC药物T-DM1、吡咯替尼等，而患者三线及以上还没有统一接受的治疗标准，目前可用的治疗方案疗效有限，三线治疗的有效率约为9～31%，无进展生存期约为3～6个月^[4]。抗体药物偶联物（ADC）是单克隆抗体与细胞毒性药物结合的抗肿瘤药物，是目前肿瘤治疗中发展最快的领域之一^[5]。

 

 

该项研究纳入HER2阳性、不耐受或没有标准治疗的后线的实体瘤患者，剂量爬坡采用传统的3+3设计，直到最大耐受剂量（MTD）或Ⅱ期推荐剂量（RP2D）确定。

 

FS-1502以0.1mg/kg为起始剂量，28天静脉滴注一次，随后基于药代动力学（PK）分析及安全性，1.0 mg/kg剂量组开始，每21天给药一次，静脉滴注。主要研究终点包括剂量限制毒性（DLT）的发生率和MTD或RP2D的确定。次要研究终点包括不良事件、初步的安全性、PK和免疫原性。

 

图1.研究设计

 

 

研究入组67例患者，其中64名为乳腺癌，3例为其它实体瘤。乳腺癌患者中48例（75%）为HER2阳性，16例（25%）为HER2低表达。患者平均接受过4线治疗，91.7%的患者接受过曲妥珠单抗治疗。

 

图2.基线特征

 

 

研究观察到2例DLTs，包括一例受试者在3.0 mg/kg（Q3W）剂量下出现的2级肌酐清除率下降和一例受试者在3.5 mg/kg（Q3W）剂量下的3级血小板减少伴出血。研究没有达到方案规定的最大耐受剂量。

 

所有患者都经历了治疗期间出现的不良事件（TEAEs），29例（43.3%）患者出现了3级的TEAEs，没有患者出现4级或5级的TEAEs。16例患者（23.9%）因TEAEs引起药物中断，8例患者（11.9%）因TEAEs减量，1例（1.5%）患者因TEAEs而停药。

 

24例（35.8%）患者出现3级以上治疗相关的不良事件（TRAEs），最常见的不良事件包括低钾血症（n=10，14.9%）和血小板计数下降（n=6，9.0%）。

 

图3.不良事件总结

 

 

研究在1.0 mg/kg及以上剂量组观察到客观缓解，在1.0 mg/kg及以上剂量组的32例患者中，ORR为40.6%（13/32）。在HER2阳性的乳腺癌中，在RP2D 2.3 mg/kg Q3W下，ORR为66.7%（4/6）。

 

截止到2022年8月5日，剂量范围在1.0mg/kg到2.3mg/kg，平均每3周给药一次，观察到的HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）为13.9月，中位缓解持续时间（mDoR）未成熟。

 

图4.HER2阳性乳腺癌患者使用1.0mg/kg以上剂量FS-1502的抗肿瘤活性

 

图5.HER2阳性乳腺癌患者使用1.0 mg/kg和2.3mg/kg之间剂量治疗的PFS

 

 

血浆FS-1502的PK在1.0 mg/kg以上剂量时约成比例增加，T1/2为2.4～4.9天;每3周（Q3W）治疗一次时，第3周期曲线下面积（AUC）累积比为1.04～1.71。未偶联的MMAF从FS-1052中被缓慢释放，血浆中Tmax为1-9天且浓度很低。56例患者中4例检测到低滴度的药物抗体阳性，免疫原性发生率和免疫原性程度均较低。

 

 

FS-1502具有良好的耐受性和安全性。眼、肺毒性发生率低，不良反应的严重程度较轻。且FS-1502显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，在1.0 mg/kg及以上剂量下ORR为40.6%，在RP2D下ORR为66.7%。

 

FS-1502 PK结果提示Q3W的治疗方案更合适。FS-1502的一系列针对包括乳腺癌、胃癌和结直肠癌等实体瘤的临床试验正在进行中。

 

 

HER2阳性的乳腺癌大概占比15～20%，具有侵袭力强，预后差的特点。指南推荐的针对晚期HER2阳性乳腺癌的系统治疗，主要以抗HER2治疗为主，包括靶向HER2的单克隆抗体以及小分子TKI等。随着抗HER2药物的不断发展，尤其是近年来ADC药物的出现，极大改善了HER2阳性乳腺癌的预后。目前，ADC已成为极具治疗前景的新型抗肿瘤药物，为提高乳腺癌患者的生存提供了前所未有的机会。

 

这项研究介绍的是靶向HER2的ADC药物FS-1502的Ⅰa期研究，结果表明FS-1502安全性和耐受性良好，且不良反应严重程度较轻。该药物的初步疗效数据也显示出良好的抗肿瘤活性，在1.0 mg/kg及以上剂量人群中，ORR为40.6%，在2.3mg/kg的剂量下，针对HER2阳性MBC的ORR达到66.7%。当然，目前Ⅰa期样本量还非常有限，我们也期待FS-1502在HER2阳性乳腺癌以及其他实体瘤中未来进一步的研究报道。总体而言，随着国内创新药企的不断努力，为HER2阳性乳腺癌治疗的排兵布阵提供了更多潜在的选项，有望进一步改善患者的生活质量，延长患者的生存。

 

参考文献

 

1.Gonzalez-Angulo AM et al.High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive，node-negative tumors 1 cm or smaller.J Clin Oncol 2009，27:5700-6.

 

2.Xia CF et al.Cancer statistics in China and United States，2022:profiles，trends，and determinants.Chin Med J（Engl）2022，135（5）:584-590.

 

3.Sandra M.Swain et al.End-of-study analysis from the phase III，randomized，double-blind，placebo(Pla)-controlled CLEOPATRA study of first-line(1L)pertuzumab(P)，trastuzumab(H)，and docetaxel(D)in patients(pts)with HER2-positive metastatic breast cancer(MBC).J Clin Onco 37，no.15_suppl(May 20，2019)1020-1020.

 

4.Christine Simmons et al.Current and future landscape of targeted therapy in HER2-positive advanced breast cancer:redrawing the lines.Ther Adv Med Oncol.2022，9;14

 

5.Abdollahpour-Alitappeh M et al.Antibody-drug conjugates(ADCs)for cancer therapy:Strategies，challenges，and successes.J Cell Physiol 2019，234:5628-42.