编者按：PD-L1、TILs和TMB等生物标志物已广泛用于指导免疫治疗，但大多需要通过侵入性操作获得组织或血液样本，且预测的准确性有限。近年来，人工智能和影像组学推动了乳腺癌的精准诊疗发展。中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授团队通过机器学习技术开发和验证了一种影像组学模型，可用于预测乳腺癌患者对免疫联合治疗的反应。该研究成果入选2022年SABCS大会壁报交流。

 

 

■研究题目：Radiomic signatures to predict the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy-based combinational treatment in advanced breast cancer:a multi-center study

 

■海报编号：P5-02-35

 

■公布时间：12月08日5:00 pm-6:15 pm CT

 

研究背景：基于免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗，被认为是乳腺癌治疗的重大突破之一。然而，如何准确预测可能从ICI中获益的患者是一个重要的挑战。目前预测ICI疗效的生物标志物如PD-L1、TILs和TMB等指标大多需要通过有创的操作获得，而且其准确性有限，因此迫切需要创新的预测指标。随着人工智能在医疗领域发展迅猛，前期研究表明，影像组学在乳腺癌的诊断、分子分型、疗效预测和预后预测上均取得了较为满意的结果。在此基础上，我们旨在开发和验证一个影像组学模型，以预测基于ICI治疗的晚期乳腺癌（ABC）患者的治疗反应。

 

研究方法：将2018年2月至2022年1月在三个中心（中山大学孙逸仙纪念医院、中山大学肿瘤防治中心及中山大学附属第一医院）接受抗PD-1联合化疗或抗血管生成治疗的240名ABC患者进行了回顾性研究。189例ABC患者被评估为训练集，以建立预测ICI反应的预测模型。在这189例患者中，有61例患者来自于既往II期临床试验（NCT03394287和NCT04303741），提高了模型的数据的可信度，最后用51名ABC患者作为独立验证集对模型进行验证。

 

使用患者接受免疫联合治疗前一个月内患者的增强CT（CE-CT）图像行感兴趣区域（ROI）分割，并提取影像组学特征。采用多层感知器（MLP）机器学习进行数据降维、特征选择和预测模型构建。采用ROC曲线来评估和比较模型的预测性能，决策曲线分析（DCA）被用来确定模型预测的净获益。

 

图1.研究方案

 

研究结果：入选的240例患者中，6.7%的患者疗效为CR，28.8%的患者为PR，42.1%的患者为SD，总的疾病控制率（DCR）为77.5%，免疫联合治疗反应在训练集和测试集中是均衡的。

 

图2.患者总体、训练集及验证集中免疫联合治疗疗效分布

 

单因素及多因素logistic回归分析显示免疫治疗获益与既往治疗线（P=0.005）和肿瘤转移负荷（P=0.002）有关，与年龄、BMI、绝经状态、分子分型、免疫治疗方案及内脏转移状态无显著统计学差异（P＞0.05）。

 

表1.患者基线数据表

 

研究表明，影像模型的曲线下面积（AUC）在训练集中分别为0.928（95%CI：0.893~0.963）和在验证集中的0.900（95%CI：0.816~0.983），均显著优于临床模型的性能（训练组为0.658，验证集为0.712），其准确性（ACC）在训练集和测试集中分别达：85.7%和86.3%。我们发现，与影像组学模型相比，临床-影像组学联合模型在训练队列（AUC=0.939，95%CI：0.908~0.971）和验证队列（AUC=0.936，95%CI，0.872-0.999）方面均显示出增加但无统计学差异的预测能力。在亚组分析中显示，影像组学模型不受PD-L1状态、肿瘤转移负荷或分子亚型的影响。

 

图3.模型预测评分、影像组学模型及联合模型展示

 

表2.预测模型在预测乳腺癌患者联合免疫疗法疗效方面的表现

 

校准曲线分别显示训练队列和验证队列中的模型预测和实际观察结果之间具有良好的一致性（H-L检验P＞0.05）。决策曲线（DCA）和临床影响曲线（CIC）分析显示与临床模型相比，影像组学及联合模型的总体净收益最高，放射模型和临床放射模型之间的无统计学差异。

 

图4.训练集和测试集中预测免疫联合治疗反应的AUC

 

研究结论：通过结合机器学习技术、CT图像及PD-L1表达，我们开发了一种新型的预测模型，可以识别出可能从基于ICI的治疗中获益更多的ABC患者。这种影像组学模型可能有效地提高晚期乳腺癌免疫治疗中更精准和个性化的决策支持。

 

 

免疫检查点抑制剂（ICI），特别是抗PD-1/PD-L1抗体，为ABC患者的治疗带来了“突破性”改进。但作为一种“冷”肿瘤，与肺癌或黑色素瘤相比，乳腺癌对免疫治疗的敏感性较低，只有20%~40%患者可以从免疫疗法中受益，并且具有不可忽视的毒性，甚至有0.2%至0.3%的治疗相关死亡风险。如何准确、无创地定位这些免疫治疗-受益人群是目前该领域的主要挑战。尽管以往的研究表明，一些生物标志物如PD-L1、TMB、TILs和MSI/dMMR可以预测ABC中基于ICI疗法的反应，但这些生物标志物的评估都需要多次肿瘤取样、侵入性组织活检，相关费用高，准确性不理想，限制了其临床应用。因此，通过无创成像手段开发乳腺癌免疫治疗反应的预测模型具有重要的临床价值。

 

人工智能技术在医疗领域发展迅猛，患者的影像资料、病理切片及NGS均已成为肿瘤精准诊疗的一部分。前期研究表明，影像组学在乳腺癌的诊断、分子分型、疗效预测和预后预测上均取得了较为满意的结果。所以，在基于我们团对前期来自多个肿瘤中心的晚期乳腺癌（ABC）患者的数据和前瞻性II期临床试验（NCT03394287和NCT04303741），开发并验证了一个影像组学模型。研究结果显示影像组学模型可用于推断接受免疫治疗的ABC患者的临床结果的研究，并且预测模型在训练和验证队列中表现良好，AUC分别为0.928和0.900。目前这是首个应用影像组学制定的高效、无创、经济且可靠方法的研究，通过基于机器学习模型精准预测晚期乳腺癌患者对基于ICI的治疗的反应。

 

在临床应用上，我们的模型在训练队列中，在68名对免疫疗法敏感的患者中，54名患者（79.4%）被影像组学模型成功识别。而在本研究中对免疫疗法不敏感的121名患者中，108名患者（89.3%）被放射组学模型准确识别。同样在验证队列中，对免疫疗法敏感的17名患者中，17名患者（100%）被影像组学模型成功识别。而在本研究中对免疫疗法反应性差的34名患者中，27名患者（79.4%）被影像组学模型成功识别。因此，影像组学预测模型使79.4%至89.3%的患者避免了免疫治疗相关的毒性，79.4%至100%的患者准确地接受了免疫治疗。在亚组分析中显示，该预测模型的准确性不受PD-L1状态、肿瘤转移负担或分子亚型的影响，模型的稳定性好。这种预测模型可以提高免疫治疗的精确性，提升对ABC治疗中的个性化决策。