在2022年国际肺癌研究协会（IASLC）亚洲肺癌会议（ACLC）上，西班牙巴塞罗那医院诊所Noemi Reguart在报告中回顾了MET外显子14（METex14）跳跃突变、MET扩增和MET过表达非小细胞肺癌（NSCLC）患者的MET靶向治疗研究进展，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体的研究数据。
在2022年国际肺癌研究协会（IASLC）亚洲肺癌会议（ACLC）上，西班牙巴塞罗那医院诊所Noemi Reguart在报告中回顾了MET外显子14（METex14）跳跃突变、MET扩增和MET过表达非小细胞肺癌（NSCLC）患者的MET靶向治疗研究进展，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体的研究数据。
多项旨在探索MET异常非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的研究正在进行。NSCLC中的MET失调可能是由于METex14跳跃突变、MET扩增或MET过表达所致。METex14跳跃突变存在于3%-4%的患者中；MET扩增在NSCLC的发生率为5%，在EGFR-TKI耐药的患者中增加到17%；24%的非小细胞肺癌病例和高达50%的EGFR-TKI耐药病例中都存在MET过表达。这项报告回顾了可为MET失调NSCLC患者的治疗决策提供参考的研究。
Noemi Reguart，MD，PhD
西班牙巴塞罗那医院诊所
Dr.Reguart说：“MET靶向治疗的前景正在扩大，包括TKI、单克隆抗体和抗体药物偶联物（ADC）在内的新疗法在MET异常NSCLC中显示出有前景的治疗活性。”
MET靶向药物可以分为两大类：激酶抑制剂和单克隆抗体。在这个框架下，前者分为多靶点或选择性的激酶抑制剂，后者分为单特异性、多重特异性单克隆抗体或ADC药物。
图1.针对MET的TKIs和单克隆抗体
酪氨酸激酶抑制剂
从MET-TKIs在METex14跳跃突变NSCLC患者的研究数据来看，METex14是NSCLC中一个可靶向的生物标志物。Dr.Reguart回顾了MET-TKIs研究的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的数据（图2），包括克唑替尼（crizotinib）、卡马替尼（capmatinib）、特泊替尼（tepotinib）和赛沃替尼（savolitinib），这些药物在METex14跳跃突变患者中的总体缓解率（ORR）为32~70%不等。
图2.克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼的ORR
对于METex14跳跃突变的NSCLC患者，卡马替尼和特泊替尼现在是美国、欧洲和日本的标准治疗方案；而赛沃替尼是中国的标准治疗方案。
MET-TKIs也在MET扩增型NSCLC患者中进行了探索。在MET扩增、EGFR突变阳性、既往接受EGFR-TKI治疗耐药的NSCLC患者中，奥希替尼+赛沃替尼或奥希替尼+特泊替尼的组合方案可以获得非常好的抗肿瘤活性，ORR在30%~41%之间。其次，根据卡马替尼和特泊替尼在MET扩增阳性NSCLC人群中开展的研究，MET-TKls单药一线治疗的应答率为40%~71%。”
图3.奥希替尼+赛沃替尼、奥希替尼+特泊替尼在EGFR-TKI耐药的MET扩增NSCLC患者中的ORR分别为30%和41%；卡马替尼和特泊替尼一线治疗MET扩增NSCLC患者的ORR分别为40%（GEOMETRY-mono 1研究队列5a）和71%（VISION研究队列B）。
单克隆抗体
单克隆抗体（mAB）在MET失调NSCLC中开展的研究包括I期CHRYSALIS试验，该试验证明了amivantamab单药治疗METex14跳跃突变NSCLC的抗肿瘤活性，在初治患者中的总体有效率（ORR）为57%（n=9），在未接受过MET靶向治疗的患者中的ORR为47%（n=18），在既往接受过MET靶向治疗的患者中的ORR为17%（n=28）。
Dr.Reguart随后介绍了针对MET的抗体药物偶联物（ADC）：“ADC是抗体和具有细胞毒性的有效载荷偶联而成的复合分子。根据抗体和与链接到抗体的化疗的不同，ADC有不同的类型。
在研MET-ADC中，telisotuzumab vedotin（Teliso-V）的研究走在前列，该药物正处于III期研发阶段。2022 ASCO发布的Teliso-V单药治疗MET+NSCLC的II期M14-239研究显示，EGFR野生型非鳞状NSCLC队列的ORR为36.5%，其中c-Met高表达组为52.2%。2022 ASCO公布的一项1/1b期研究结果显示，Teliso-V+奥希替尼在奥希替尼治疗发生进展的c-MET过表达NSCLC患者中的ORR为58%。
Dr.Reguart最后强调，对于MET靶向治疗，应重视生物标志物选择和MET检测方法的标准化，以期在MET失调NSCLC的治疗方式增多的情况下，获得最佳的治疗结果。
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