编者按：近日，由北京大学肿瘤医院李惠平教授和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授牵头开展的“卡瑞利珠单抗联合氟唑帕利和阿帕替尼治疗复发转移性三阴性乳腺癌的Ⅰb研究”于近期发表在BMC Medicine期刊上，晚期三阴性乳腺癌再次迎来了新的治疗组合。本期，我们邀请了主要研究者李惠平教授对此研究的设计及结果进行解读。

 

 

 

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性较强的疾病亚型，其复发和转移率高于其他乳腺癌亚型，约占全部乳腺癌的15%^[1-2]。目前，在国内以蒽环类或紫杉类为基础化疗仍然是目前三阴性乳腺癌的主要治疗方案。近些年来，免疫治疗的涌现已经改变了多种肿瘤类型的治疗模式^[3]。肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应依赖于肿瘤微环境，肿瘤血管生成通过降低抗肿瘤淋巴细胞的丰度和功能，抑制树突状细胞成熟，激活调节性T细胞，有助于构建免疫抑制微环境^[4-7]。临床前研究表明，抗血管生成药物和多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂可能使肿瘤对免疫治疗敏感^[8-10]。因此，本研究探索了抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂阿帕替尼和PARP抑制剂氟唑帕利治疗复发或转移性TNBC患者的耐受性、安全性和初步抗肿瘤活性。

 

 

此项Ⅰb期研究包括剂量探索部分和剂量扩展部分。在剂量探索部分，引入了3+3剂量递增方案。患者接受卡瑞利珠单抗（200 mg，每2周一次）加阿帕替尼（375 mg或500 mg，每日一次）和氟唑帕利（起始剂量100 mg，每日两次）每28天为1周期。在评价给药方案的耐受性和安全性后，确定剂量扩展部分的临床推荐剂量。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）。研究允许在（新）辅助治疗背景下接受过以紫杉烷或蒽环类药物为基础的化疗，并拒绝接受化疗治疗复发性或转移性疾病的患者入组。在复发或转移阶段，既往化疗线数不允许超过2线。同时，在入组剂量探索和剂量扩展的部分患者中采集血样用于阿帕替尼和氟唑帕利的药代动力学分析。

 

 

本研究共入组32例患者，3例患者接受了卡瑞利珠单抗200 mg+阿帕替尼375 mg+氟唑帕利100 mg，29例患者接受了卡瑞利珠单抗200 mg+阿帕替尼500 mg+氟唑帕利100 mg（临床推荐剂量），两组均未观察到DLT。最常见的≥3级治疗相关不良事件为白细胞计数降低（20.7%）、高血压（13.8%）、中性粒细胞计数降低（10.3%）和AST升高（10.3%）。2例患者因免疫介导的肝炎（n=1）和贫血、血小板计数降低、白细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和γ-谷氨酰转移酶升高（n=1）而终止研究治疗。29例接受卡瑞利珠单抗200 mg+阿帕替尼500 mg+氟唑帕利100 mg治疗的患者中有2例（6.9%[95%CI：0.9～22.8]）达到客观缓解，疾病控制率为62.1%（95%CI：42.3～79.3）。中位PFS为5.2个月（95%CI：3.6～7.3），12个月OS率为64.2%（95%CI：19.0～88.8）。

 

 

在复发或转移性TNBC患者中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和氟唑帕利的联合治疗显示出可管理的安全性特征和初步抗肿瘤活性。

 

 

基于临床前研究数据，我们预期VEGFR抑制剂与PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂的联合使用将进一步调节肿瘤微环境并激活抗肿瘤免疫。然而，在本研究中，该联合治疗在复发或转移性TNBC患者中显示出有限的抗肿瘤活性。29例接受卡瑞利珠单抗200 mg+阿帕替尼500 mg+氟唑帕利100 mg治疗的患者中仅有2例达到客观缓解，此结果与既往研究结果存在一定差异（另一项研究探索了卡瑞利珠单抗200mg与阿帕替尼250mg联合治疗的ORR为43.3%）。既往研究表明，低剂量抗VEGF治疗可使血管正常化，改善抗肿瘤免疫，而高剂量可诱导缺氧和免疫抑制性肿瘤微环境^[13-15]。

 

本研究中的低缓解率可能归因于阿帕替尼的高剂量水平。然而，我们观察到本研究与在晚期TNBC患者中使用卡瑞利珠单抗和低剂量阿帕替尼的研究之间DCR相当（63.3%vs.62.1%），中位PFS更长（5.2个月vs.3.7个月），12个月OS率更高（64.2%vs.42.2%）^[16]。但是，考虑到患者选择和研究设计的差异以及三阴性乳腺癌的异质性，应谨慎解读这些数据。未来有必要探索这种联合用药的最佳给药方案，并更好的理解分子机制。同时，未来有必要进行生物标志物分析，以确定从该联合治疗方案中获益最大的患者，为晚期三阴性乳腺癌患者带来更多获益。

 

这项Ⅰb期研究旨在探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和氟唑帕利在复发或转移性TNBC患者中的耐受性、安全性、初步抗肿瘤活性和药代动力学参数。据我们所知，这是首次报告的评价PD-1联合VEGFR和PARP抑制剂治疗TNBC的研究。在两种给药方案中，未报告DLT，将卡瑞利珠单抗200 mg+阿帕替尼500 mg+氟唑帕利100 mg确定为临床推荐剂量。

 

TNBC在复发或转移阶段预后不良，且免疫检查点抑制剂单药治疗TNBC的疗效有限。因此，迫切需要制定联合治疗策略来改善TNBC的预后。MEDIOLA和TOPACIO等研究证明PARP抑制剂联合免疫治疗展示出抗肿瘤活性，将PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联用似乎是一种合理的方法^[11-12]。此外，临床前研究表明，抗血管生成药物可能使肿瘤对免疫治疗敏感，因此，此三药联合的治疗组合（PD-1联合VEGFR和PARP）具有探索价值。

 

 

参考文献：

 

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11.Domchek SM，Postel-Vinay S，Im S-A，Park YH，Delord J-P，Italiano A，et al.Olaparib and durvalumab in patients with germline BRCA-mutated metastatic breast cancer(MEDIOLA):an open-label，multicentre，phase 1/2，basket study.Lancet Oncol.2020;21(9):1155–64.

 

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16.Liu J，Liu Q，Li Y，Li Q，Su F，Yao H，et al.Efcacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer:an open-label phase II trial.J Immunother Cancer.2020;8(1):e000696.