编者按：2022年10月7日，“2022 POST-ESMO·吾谁与共”系列会议再次开启。本期直播由中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授担任大会主席，江苏省肿瘤医院张莉莉教授担任大会主持，上海交通大学医学院附属仁济医院殷文瑾教授、中山大学附属肿瘤医院徐菲教授分别带来“是时候改变了么？HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展”、“HER2阳性乳腺癌脑转移系统治疗探索”的主题讲课，“鸿儒谈笑间”环节，在张莉莉教授的主持下，庞丹梅教授、金贻婷教授、王晓稼教授、徐菲教授、殷文瑾教授就乳腺癌脑转移新疗法进行了讨论。现将会议内容整理如下，以飨读者。

 

会议伊始，王晓稼教授首先对与会专家进行了介绍，并表示荣幸能与大家一起就本届ESMO大会上乳腺癌脑转移领域的诊疗进展进行介绍，期待今后能有更多机会与专家共同进行相关主题的讨论和梳理。

 

 

 

 

 

 

殷文瑾教授首先介绍了抗HER2治疗药物的发展史，并对当前HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线和二线治疗相关研究进行了介绍。CLEOPATRA研究经8年多的中位随访后，曲帕双靶+多西他赛组的中位OS达到了57.1个月，PFS达到了18.7个月，这奠定了曲帕双靶+多西他赛作为HER2阳性mBC标准一线治疗的地位，国内外指南均推荐曲帕双靶作为一线治疗。

 

 

随后，殷文瑾教授介绍了本届ESMO大会上公布的PHILA研究的中期结果。PHILA研究是一项评价吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（吡咯替尼组）对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（对照组）一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的多中心Ⅲ期临床试验。590例符合入组条件患者按照1∶1的比例随机分配，并接受治疗（吡咯替尼组297例患者，对照组293例患者）。主要研究终点为研究者评定的PFS。

 

 

截至2022年5月，吡咯替尼组与对照组的中位随访时间分别为15.8个月和14.9个月，两组患者经研究者评定的中位PFS分别为：24.3个月（95%CI：19.1～33.0）vs 10.4个月（95%CI：9.3～12.3），HR 0.41（95%CI：0.32～0.53），P＜0.0001。经独立评审委员会评定的中位PFS分别为：33.0个月（95%CI：19.4～NR）vs 10.4个月（95%CI：10.2～12.2），HR 0.35（95%CI：0.27～0.46），P＜0.0001。吡咯替尼组的中位PFS显著长于对照组。

 

 

PFS亚组分析显示，无论患者既往新辅助、辅助治疗中是否经受过曲妥珠单抗治疗，吡咯替尼联合方案都能提高其PFS获益，但经治组的PFS获益更明显。

 

 

安全性方面，与既往报道的数据一致，未发现新的安全性信号。PHILA研究最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞计数下降（62.6%vs 65.2%）、白细胞计数下降（53.2%vs 50.9%）和腹泻（46.5%vs 3.1%），3级腹泻主要发生在第1周期，第2周期及以后显著减少，未发生4级或5级腹泻，严重TRAE发生率分别为24.9%和6.1%，治疗相关死亡的发生率分别为0和0.3%。

 

 

殷文瑾教授总结到，PHILA研究旨在证明在HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗中，双HER2抑制可使患者获得PFS获益，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PHT）可能对于帕妥珠单抗不可及或禁忌证患者来说是一种新的替代选择。非头对头对比PHILA研究与CLEOPATRA研究的ORR和PFS数据，PHILA研究中患者的获益更为显著，但PHILA研究还未公布OS获益，且入组患者数量较少，腹泻等严重影响生活质量的AE发生率较高，全程管理很具有挑战。因此，PHILA研究改变当前的一线治疗还尚需时日。

 

 

最后，殷文瑾教授对由江泽飞教授担任PI的、一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的相关研究进行了展望：DESTINY-Breast09是一项全球头对头Ⅲ期临床试验，旨在评价T-DXd（5.4 mg/kg）联用或不联用帕妥珠单抗与标准治疗（THP：紫杉烷【多西他赛或紫杉醇】、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）相比一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的安全性和疗效，期待相关研究研究结果能够早日公布。

 

 

 

殷文瑾教授提到，HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线治疗的PFS为一年左右，DESTINY-Breast03（DB-03）研究结果出现之前未见突破。2021年ESMO大会上DB-03研究结果的公布使我们看到了更多希望。DB-03研究是全球首个头对头对比T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗疗效的Ⅲ其研究，结果显示，T-DXd较T-DM1显著改善了患者PFS，两组患者独立中心审查委员会评估的mPFS为：未达到vs 6.8个月，HR 0.28（0.22～0.37），P=7.8 x 10^-22，疾病进展风险和死亡风险降低72%；12个月OS率为94.1%vs 85.9%，HR 0.56（0.36～0.86），P=0.007172；ORR：79.7%vs 34.2%。

 

 

亚组分析显示，无论患者雌激素受体状态、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗、是否有内脏疾病，都可以从T-DXd治疗中获益。2022年ESMO大会上，DB-03研究亚组的PFS（全分析集）数据进行了更新，可以看到患者既往治疗线数并未对T-DXd治疗获益产生影响。

 

 

安全性方面，TEAE（任何等级和≥3级）和严重TEAE在T-DXd和T-DM1治疗组发生率相似。对研究中患者的暴露调整发病率（EAIRs）进行分析，结果显示EAIRs越低，暴露量校正后的相关的TEAE发生率越低，预示着更好的安全性。特别关注的不良事件中，T-DXd治疗组未发现有4级或5级不良事件的发生。DB-03研究的PRO数据显示，T-DXd显著改善患者疼痛症状及情绪功能。

 

 

 

最后，殷文瑾教授总结到，DB-03研究结果公布后，T-DXd被国际权威指南（NCCN指南、ESMO指南）推荐为新的二线治疗标准，2022 CSCO BC指南也推荐T-DXd用于晚期HER2阳性曲妥珠单抗治疗失败的人群。T-DXd改写了HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的格局，也是目前二线治疗中唯一确认在帕妥珠单抗经治人群中获益显著的药物，符合当前的诊疗现状，期待其能早日在中国上市，造福更多乳腺癌患者。

 

 

 

徐菲教授首先对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗现状进行了介绍。她提到，乳腺癌脑转移发生率在所有癌症中排名第二，且不同类型的乳腺癌脑转移的发生率不一样，几乎50%的HER2+晚期乳腺癌患者会发生脑转移。经曲妥珠单抗治疗的HER2+晚期乳腺癌患者，脑转移是最常见的转移类型之一。

 

 

徐菲教授随后对脑转移带来的影响进行了介绍，她提到乳腺癌脑转移与患者的生存期缩短相关。脑转移患者主要产生高颅压、功能缺损和刺激性症状，与患者的生活质量下降相关。头痛、恶心、呕吐（高颅压症状）可能是脑转移患者的首发症状。其次，由于肿瘤细胞侵犯脑实质细胞，造成患者运动、感觉、高级神经功能者障碍，患者可能出现偏瘫视觉变化（功能缺损症状），明显影响患者的生活质量。幻视、癫痫等刺激性症状是临床医生最为担心的，也会对患者的生存造成影响。CSCO指南中推荐，对于HER2阳性脑转移的患者，局部症状可控的情况下，可以首先考虑抗HER2药物治疗。

 

 

 

 

对于HER2阳性稳定性脑转移患者的治疗，TKI类药物、ADC药物都进行了相关探索。PHENIX是吡咯替尼联合卡培他滨对比卡培他滨单药治疗既往经曲妥珠单抗+紫杉治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅲ临床研究，针对基线存在脑转移患者，吡咯替尼联合卡培他滨显示出了潜在疗效，mPFS可达6.9个月。NALA是评估来那替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨疗效和安全性的临床研究，研究结果提示，来那替尼联合卡培他滨相较于拉帕替尼联合卡培他滨，可延迟出现有症状的CNS转移的时间。

 

 

EMILIA研究中，基线存在CNS转移患者回顾性探索分析显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1治疗延长了患者的OS（26.8个月vs 12.9个月）。DB-03研究纳入23%的稳定性脑转移患者，经过T-DXd治疗后，患者的mPFS达15个月，ORR为67.4%，颅内ORR为63.9%。通过对稳定性脑转移患者的相关研究数据进行分析，发现DB-03研究中患者的PFS时间最长。基于此，2021年ESMO指南推荐将T-DXd作为HER2阳性稳定性脑转移患者的首选治疗方案。

 

 

除在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中有较好的治疗效果外，DAISY研究提示，T-DXd也可以使HER2低表达甚至HER2 0的脑转移患者得到不同程度的获益。

 

 

 

HER2 CLIMB研究提示，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨能使HER2阳性乳腺癌脑转移患者颅内反应率、CNS-PFS及OS显著改善，能够使稳定性脑转移患者死亡险下降31%，活动性脑转移患者死亡风险下降48%；并且在未经治疗或经治进展的脑转移亚组中，依然能够获得显著的OS获益。Ⅱ期PERMEATE研究结果提示，吡咯替尼对CNS和CNS外病灶均有效，尤其是既往未接受CNS局部放疗的患者，治疗效果更佳。

 

 

DEBBRAH研究是探索T-DXd在脑转移和/或脑膜转移的HER2+和HER2低表达晚期乳腺癌患者治疗有效性和安全性的单臂Ⅱ期研究，初步结果显示，T-DXd在活动性脑转移（经治后进展）人群的ORR为44.4%；TUXEDO-1研究是一项前瞻性的、开放的、单臂的Ⅱ期研究，对新诊断未接受过脑转移治疗、或脑转移经局部治疗后进展、或经曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后无立即进行局部治疗条件的HER2阳性乳腺癌脑转移患者应用T-DXd治疗的效果进行了探索，结果显示，对于脑转移活跃期的HER2阳性乳腺癌，T-DXd有着良好的治疗效果，RANO-BM评估的ORR可达73.3%，mPFS达到了14个月。本届ESMO大会上公布的相关研究数据显示，患者的总体健康状况良好，对于HER2阳性活动性脑转移患者，经T-DXd治疗后，患者的生活质量和神经认知功能均有较好的维持。

 

 

最后，徐菲教授总结到，通过对活动性脑转移患者的相关研究数据进行对比，可以看出，T-DXd治疗患者的ORR最高，这为我们在临床应用T-DXd提供了很大的信心。此外，探讨T-DXd在伴/不伴脑转移人群中治疗疗效的DESTINY-Breast12研究正在进行中，期待T-DXd在大样本人群中进一步论证其对乳腺癌脑转移患者的疗效。

 

 

在张莉莉教授的主持下，庞丹梅教授、金贻婷教授、王晓稼教授、徐菲教授、殷文瑾教授共同进行了“鸿儒谈笑间”的主题讨论。

 

 

金贻婷教授：虽然PHILA研究出现了较好的中期分析结局，但我认为该研究实验设计及统计分析中还存在一些遗憾，由于其并没有与当前一线标准治疗方案进行头对头比较，因此我们也应考虑哪些患者能从中获益，今后还应进行相关探索。

 

庞丹梅教授：PHILA研究数据非常亮眼，当前方案的可及性也很高，或许能够改变今后的CSCO指南，但该研究还没有OS数据和相关文献报道。大分子单抗+TKI+化疗是值得期待的指南更新方案，如果患者有脑转移，且病情较为稳定，该方案更具有一定优势。

 

殷文瑾教授：从PHILA研究目前数据来看，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛可以作为一线治疗的可选方案，尤其对于帕妥珠单抗不可及的地区。不同的化疗药和靶向药的联合，也会有不同的化学反应和治疗效果，很多潜在的方向都还需要进一步的探索。

 

张莉莉教授：我认为吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛可以作为一线治疗可选方案，但取代曲帕双靶+化疗这种一线标准方案，目前还不太能够实现，还需要更多的研究数据进行补充。

 

金贻婷教授：毫无疑问，DB-03研究是当前晚期二线治疗中PFS最长的。目前困扰的是，如何通过生物标志物分析筛选出从中获益的患者。

 

庞丹梅教授：DB-03研究数据显示，无论整体人群还是亚洲人群，T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌患者均有较好的获益。目前DB-03研究的OS数据还没有进行更新，期待其相关结果早日公布。

 

张莉莉教授：毋庸置疑，DB-03研究是当前晚期二线治疗中PFS最长的。但是其还存在数据上的空白，如与吡咯替尼联合卡培他滨相比，哪种治疗方案效果更好？

 

庞丹梅教授：T-DXd是国际上各大指南推荐的二线标准治疗方案，考虑到T-DXd在我国的可及性，CSCO BC指南目前将其作为Ⅱ级推荐（1A类证据）。

 

张莉莉教授：不考虑可及性的情况下，T-DXd肯定是标准的二线治疗方案，但是结合临床实际，二线吡咯替尼仍旧是标准方案。但是当T-DXd作为二线时，三线会优先考虑吡咯替尼作为治疗。

 

庞丹梅教授：吡咯替尼使用主要的困扰是腹泻，因此，治疗前可以给予相应的治疗药物进行预防，治疗中及时进行干预。T-DXd使用主要的困扰是间质性肺炎，需要我们定期复查肺部CT，治疗中重点观察肺部症状，给予充分重视。

 

殷文瑾教授：既往，我们都认为小分子药物可以更好透够血脑屏障，但最近的研究结果显示，ADC类药物通过胞吞作用对脑转移患者的治疗也有较好的疗效，因此，我认为今后的药物选择中，我们不仅要考虑药物的分子量，更要着眼于该药物是否独特的作用机制。

 

庞丹梅教授：对于出现脑转移的患者，如果经治疗后，其全身病灶和脑转移病灶退缩一致的情况下，我们可以继续给予全身治疗方案，如果二者退缩并不一致，要及时进行手术或者加用放疗。

 

徐菲教授：既往脑转移患者的治疗手段有限，脑转移患者颅内病灶的耐药性较高。个人认为，手术是重要的局部治疗手段，一方面可以获取患者的病理结果，另一方面也为患者的下一步治疗做了铺垫。在全身治疗中，可及性是患者治疗中重要的考量因素，目前T-DXd治疗脑转移的效果较好，若T-DXd可及的情况下，我会优先选用。

金贻婷教授：可及性是患者治疗的重要考量因素，对于晚期患者，我们更要考虑进展后的治疗选择。

 

会议最后，王晓稼教授进行了大会总结，他指出，既往HER2阳性乳腺癌患者脑转移治疗手段有限，随着相关研究结果的不断披露，药物治疗的排兵布阵也显得十分重要。再次感谢各位专家根据ESMO大会进展，针对HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的治疗做出讲课和讨论。

 

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