▌勾红峰教授、杨昆教授（四川大学华西医院胃癌中心）

 

编者按：晚期胃癌患者预后差，5年生存率仅为10%左右。近年来，转化治疗在结直肠癌肝转移、肝癌等其他实体瘤中应用广泛。对于肿瘤生物学较差的晚期胃癌，是否也适合进行转化治疗？哪些晚期胃癌患者可以从转化治疗中获益以及胃癌转化治疗的常用方案有哪些？四川大学华西医院胃癌中心勾红峰教授、杨昆教授将在本文中结合循证医学证据给出答案。

 

根据国际癌症研究机构的统计数据，2020年全世界胃癌新发病例居恶性肿瘤发病人数的第5位，死亡人数居恶性肿瘤的第4位，超过70%的病例发生在亚洲，43.9%新发病例和48.6%死亡病例发生在中国^[1]。我国胃癌的发病率和死亡率位居恶性肿瘤的第3位[2]。尽管部分早中期胃癌可以通过综合治疗治愈，但仍有约2/3的患者在疾病过程中会发展为晚期。晚期胃癌预后差，其5年生存率仅10%左右。尽管随着靶向及免疫治疗等内科药物的进展，治疗有效性提高，晚期患者生存时间有所延长，但晚期胃及胃食管结合部腺癌仍是一种无法治愈的疾病。

 

REGATTA研究显示姑息性原发灶切除手术并不能提高IV期胃癌患者的长期生存率^[3]，在此研究中，175例伴单一不可治愈因素的晚期胃癌患者随机分为化疗组（替吉奥联合顺铂方案）和手术组（原发灶切除+化疗），结果显示化疗组和手术组中位生存期分别为16.6个月和14.3个月。虽然姑息性原发灶切除不能带来生存获益，但随着内科治疗的进展，治疗的缓解率提高，晚期患者生存时间延长，这为晚期患者的局部治疗提供了可能。回顾性分析及一些前瞻性II期研究显示，部分经过选择的晚期胃及胃结合部腺癌可能通过多模式联合转化治疗策略达到R0切除，而获得长期生存^[4，5]。

 

 

转化治疗的概念由Bismuth等^[6]针对结直肠癌肝转移治疗首先提出，对于初始因技术和/或肿瘤学原因不可切除或可边缘切除的结直肠癌肝转移患者，经过有效的化疗后进行R0切除。转化治疗在结直肠癌肝转移中取得了较好的治疗效果。这一理念也随之引入其他肿瘤，包括晚期胃癌的治疗中。目前针对胃癌转化治疗的人群是存在争议的，有学者认为IV期胃癌虽然技术可切除，但是胃癌生物学行为差，整体预后不良，IV期胃癌即使技术为可切除，都应该是属于肿瘤学不可切除。除此以外对于晚期胃癌转化治疗内科治疗方案的选择，手术时机等目前仍存在较大的争议。

 

那么IV期胃癌中哪些患者可能从转化治疗中获益呢？胃癌存在不同的转移途径，包括血行转移、远处淋巴结转移和腹膜播散。肝转移是胃癌最常见的血行转移部位。在一项纳入33个研究共1304例患者的系统评价中，在因胃癌肝转移接受肝转移灶切除的患者中，如果肝转移灶达到R0切除，5年OS率为22%，其中肝转移灶≤3个转移灶，局限于单叶，最大直径<5cm，切缘阴性，术前接受了化疗的患者预后更好^[7]。腹膜后淋巴结也是胃癌常见的远处转移部位之一。虽然预防性腹膜后淋巴结清扫不改善患者预后^[8]。但日本的JCOG系列II期研究中，对于腹膜后淋巴结转移的患者在接受全身化疗后，进行腹膜后淋巴结清扫，可显著改善预后^[9]。腹膜播散转移也是胃癌常见的转移途径，包括腹腔灌洗液细胞学检查阳性（cytology-positive，CY1）以及肉眼可见的腹膜转移（macroscopic peritoneal metastasis，P1）。对腹腔灌洗液细胞学检查阳性（CY1）或者局限腹膜转移的患者通过新辅助腹腔/全身化疗（Neoadjuvant Intraperitoneal/Systemic Chemotherapy，NIPS）双通道化疗之后，再进行手术以及腹腔热灌注多模式治疗，可以改善预后^[10]。Yoshida等日本学者根据不同的转移部位及肿瘤负荷将IV期胃癌分为四类，第1类为单个肝转移或16a2、16b1少量淋巴结转移；第2类为肝转移灶大于1个，肿瘤直径大于5cm，或肿瘤毗邻大血管，或有肺或Virchow淋巴结等远处转移，或腹腔冲洗液细胞学阳性；第3类仅存在腹膜转移（P1）；第4类为P1同时还有其他远处转移。并指出1类、2类以及部分3类患者可考虑转化治疗^[11]。CONVO-GC-1研究是一项基于此分类在日本、韩国和中国进行的关于IV期胃癌转化治疗的多中心、大规模国际回顾性队列研究，报告了1206名IV期胃癌患者在接受化疗后手术切除。所有切除患者的中位生存期为36.7个月，R0、R1和R2切除的中位生存期分别为56.6个月、25.8个月和21.7个月。达到R0切除患者的中位生存期在1、2和3类中分别为47.8个月、116.7个月和44.8个月，在4类中未达到。该研究显示IV期胃癌的转化治疗是安全的，可作为提高IV期胃癌患者生存的新治疗策略，尤其是对于那些能够达到R0切除的患者^[12]。

 

对于IV期胃癌哪些人群进行转化治疗，各大指南是存在差异的。目前NCCN及ESMO胃癌指南中未对转化治疗进行推荐。在第六版日本胃癌指南中推荐对于寡转移（如16a2/b1组腹膜后淋巴结、单个肝转移）可考虑在接受化疗后进行手术切除；对于其他IV期胃癌患者如果化疗反应好，且反应持续，能够达到R0切除的患者可以考虑接受转化手术。有别于其他指南，国内CSCO胃癌指南中特别提出了复发或转移性胃癌单一远处转移的概念即除胃原发灶及区域淋巴结外的单一远处转移，并具有局部可处理性，包括腹腔细胞学阳性、腹膜后淋巴结转移、肝脏单一转移、卵巢转移。对于这类患者CSCO指南将局部治疗（手术、射频、放疗）联合全身化疗给出了2A类推荐，对这类患者先给予全身化疗甄别出对化疗反应好、生物学行为好的患者进行局部治疗是最佳的治疗策略^[13]。

 

转化化疗方案尚无共识。目前仅有一些回顾性研究及前瞻性II期临床研究，无针对胃癌转化治疗的前瞻性III期临床研究。Sato等的回顾性研究显示DCS（多西他赛+顺铂+替吉奥）方案能达到33%的转化成功率^[14]。在纳入了49例初始不可切除胃癌患者的前瞻性II期临床研究中，DXP（多西紫杉醇+顺铂+卡培他滨）作为转化化疗方案，最终36例（74%）接受了手术治疗，其中31例（63%）达到了R0切除^[15]。前瞻性的II期临床AIO-FLOT3研究中，其中一组纳入局限性远处转移的晚期胃癌患者（包括腹腔及腹膜后远处淋巴结转移、肝转移且转移灶不超过5个、局限性腹膜转移、库肯伯格瘤、肾上腺转移、锁骨上淋巴结转移），在进行4周期FLOT方案后如果患者原发灶及转移灶能切除则进行手术切除，结果发现化疗的ORR为60%(36/60)，接受手术的36例患者中R0切除率80.6%(29/36)，该组患者总体中位生存期为22.9个月，其中接受手术的患者的中位生存期高于无法接受手术仅接受化疗的患者（31m vs 16m）^[16]。可以看到既往研究及临床上对于IV胃癌转化治疗多选择三药联合化疗方案。三药联合化疗方案虽然有效率提高，但R0切除率仍仅在60%上下，中位PFS 10个月左右，且毒性反应大，患者耐受性差。

 

我们也看到相对于晚期结直肠癌，晚期胃癌能进行转化治疗的人群较少，从转化治疗中获益较低，如果能选择更有效的内科治疗方案，有可能更多患者有机会接受转化治疗，R0切除率更高，从而改善晚期胃癌患者的预后。2013年以来，免疫检查点抑制剂治疗取得重大突破，在多种肿瘤的后线、一线甚至新辅助治疗中均显示了显著疗效。Checkmate-649，ORIENT-16两个III期临床研究确定了PD-1抗体纳武利尤单抗以及信迪利单抗联合双药化疗在晚期胃癌尤其对于CPS≥5的患者的一线标准治疗的地位^[17，18]。Checkmate-649中化疗联合免疫治疗组全人群客观缓解率58%，中位生存时间13.8个月。ORIENT-16中化疗联合免疫治疗组全人群客观缓解率58.2%，中位生存时间18.4个月。这两个III期临床研究均显示对于晚期胃癌患者，免疫检测点抑制剂联合化疗较单纯化疗能获得更好的肿瘤缓解率及总生存时间。安全性特征为化疗相关毒性以及免疫相关毒性，未出现新的毒性反应。免疫联合化疗对于局部晚期胃癌围手术期的探索也正在进行中，联合治疗的模式有双药化疗联合免疫，三药化疗联合免疫等。多个小样本的II期研究初步结果获得了较高的肿瘤缓解率，R0切除率以及pCR率。其中II期随机对照DANTE研究纳入295例局部晚期胃及食管胃结合部腺癌患者，FLOT联合阿替利珠单抗较FOLT方案的围手术期治疗，pCR率有显著提高，两组pCR率分别是23%和15%^[19]。而且在该系列研究中，免疫联合化疗组手术死亡率和并发症并未增加。围手术期化疗联合免疫治疗具有可行性和安全性，等待正在进行的多个III期研究数据，包括我国开展的斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助/辅助治疗的随机、双盲、多中心的III期临床研究。化疗联合免疫治疗在晚期一线以及围手术期展现出的疗效，让我们看到了其在IV期胃癌转化治疗方面带来突破的希望。我国研究者开展的CO-STAR研究就进行了初步探索，纳入56例初治的不可切除IV期转移性胃癌患者，予信迪利单抗联合阿帕替尼和化疗治疗后评估手术可行性。结果发现，信迪利单抗联合阿帕替尼和化疗方案展示出较高的缓解率和转化率：ORR 61.7%，R0手术转化率达59.6%，R0切除率达96.6%^[20]。对于IV期胃癌，虽然免疫联合化疗可能具有较高的转化率，能延迟患者生存，但是需要进一步研究以确定其可行性和安全性。

 

 

随着内科药物治疗的进展，特别是免疫治疗的使用，IV期胃癌接受转化治疗的人群将会越来越多，转化成功率也将会显著升高，为部分IV期胃癌患者创造了治愈的可能。对于IV期胃癌的转化治疗需要胃癌多学科团队的共同参与。

 

参考文献

 

[1]Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countrie.

 

[2]Zheng RS，Zhang SW，Zeng HM，Wang SM，Sun KX，Chen R，et al.Cancer incidence and mortality in China，2016.J Natl Cancer Center.2022;2:1-9.

 

[3]6REGATTA study investigator.Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor(REGATTA):a phase 3，randomized controlled trial.Lancet Oncol.2016;17:309-18.

 

[4]Cheon SH，Rha SY，Jeung HC，Im CK，Kim SH，Kim HR，Ahn JB，Roh JK，Noh SH，Chung HC:Survival benefit of combined curative resection of the stomach(D2 resection)and liver in gastric cancer patients with liver metastases.Ann Oncol 2008，19(6):1146-1153.

 

[5]Yoshida M，Ohtsu A，Boku N，Miyata Y，Shirao K，Shimada Y，Hyodo I，Koizumi W，Kurihara M，Yoshida S et al:Long-term survival and prognostic factors in patients with metastatic gastric cancers treated with chemotherapy in the Japan Clinical Oncology Group(JCOG)study.Jpn J Clin Oncol 2004，34(11):654-659.

 

[6]Bismuth H，Adam R，Levi F，Farabos C，Waechter F，Castaing D，et al.Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy.Ann Surg.1996;224:509–22.

 

[7]Long-term survival after liver metastasectomy in gastric cancer:Systematic review and meta-analysis of prognostic factors.

 

[8]Engl J Med 2008;359:453-462.

 

[9]JCOG0001，JCOG0405 and JCOG1002，Surg Today，2015 Sep;45(9):1082-90.

 

[10]Effects of Neoadjuvant Intraperitoneal/Systemic Chemotherapy(Bidirectional Chemotherapy)for the Treatment of Patients with Peritoneal Metastasis from Gastric Cancer.

 

[11]Yoshida K，Yamaguchi K，Okumura N，Tanahashi T，Kodera Y.Is Conversion therapy possible in stage IV gastric cancer:the proposal of new biological categories of classification.Gastric Cancer.2016;19:329-38.

 

[12]Yoshida K，Itaru Y，Terashima M，Sun YR，Bae JM，Li GX，et al.International retrospective cohort study of conversion therapy for stage IV gastric cancer 1(CONVO-GC-1).Ann Gastroenterol Surg.2021;6:227-40.

 

[13]The Chinese Society of Clinical Oncology(CSCO):Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer，2021.Cancer Commun(Lond).2021 Aug;41(8):747-795.

 

[14]Conversion therapy for inoperable advanced gastric cancer patients by docetaxel，cisplatin，and S-1(DCS)chemotherapy:a multi-institutional retrospective study.Gastric Cancer 2017，20(3):517-526.

 

[15]Sym SJ，Chang HM，Ryu MH，Lee JL，Kim TW，Yook JH，Oh ST，Kim BS，Kang YK:Neoadjuvant docetaxel，capecitabine and cisplatin(DXP)in patients with unresectable locally advanced or metastatic gastric cancer.Ann Surg Oncol 2010，17(4):1024-1032.

 

[16]Al-Batran SE，Homann N，Pauligk C，Illerhaus G，Martens UM，Stoehlmacher J，Schmalenberg H，Luley KB，Prasnikar N，Egger M et al:Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgical Resection on Survival in Patients With Limited Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer:The AIO-FLOT3 Trial.JAMA Oncol 2017，3(9):1237-1244.

 

[17]First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric，gastro-oesophageal junction，and oesophageal adenocarcinoma(CheckMate 649):a randomised，open-label，phase 3 trial.

 

[18]Annals of Oncology(2021)32(suppl_5):S1283-S1346.

 

[19]2022ASCO.Abstract4003.

 

[20]Xue Q，Wang B，Wang X，Ding X，Liu Y，Wang X，et al.CO-STAR:Surgical conversion feasibility trial of sintilimab(PD-1 inhibitor)combined with Nab-PTX，S-1 and apatinib for the first-line treatment of stage IV gastric cancer(GC).J Clin Oncol.2021;39:e16041.

 

 

勾红峰教授

 

四川大学华西医院

 

肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师

 

四川大学华西医院胃癌中心副主任

 

美国国立卫生研究院，国家癌症研究中心访问学者

 

中国临床肿瘤学学会（CSCO）青年专家委员会委员

 

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员

 

四川省肿瘤学会胃癌专委会副主任委员

 

四川省肿瘤学会胆胰肿瘤专委会常委

 

四川省肿瘤学会大肠癌专委会委员

 

四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会委员

 

四川省抗癌协会靶向治疗专委会委员

 

四川省抗癌协会大肠癌专委会青年委员会副主任委员

 

主要研究方向：消化道肿瘤、肿瘤微环境与免疫

 

主持国家自然科学基金青年、面上项目等多项国家课题

 

发表多篇SCI论文

 

 

杨昆教授

 

四川大学华西医院

 

副教授博士生导师

 

四川大学华西医院胃癌中心主任

 

四川大学华西医院金堂医院胃肠外科学科主任

 

第十三批四川省学术技术带头人后备人选、第十三批四川省卫生健康委学术技术带头人后备人选

 

国家医学考试中心模拟虚拟技术考核专家工作组委员

 

俄罗斯联邦巴什科尔托斯坦共和国外科医师协会荣誉委员

 

四川省肿瘤学会胃癌专委会主任委员

 

中国医师协会内镜医师分会腹腔镜青年医师委员会副主任委员

 

中国医师协会外科医生分会微创外科医师委员会青年委员

 

中国抗癌协会胃癌专委会委员

 

中国抗癌协会胃癌专委会微创学组委员

 

中国抗癌协会胃癌专委会ERAS学组委员

 

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会MDT学组委员

 

中国医药教育协会加速康复外科委员会委员

 

中华外科青年医师学术研究社胃肠外科研究组委员

 

中国西部地区胃癌外科治疗协作组委员

 

SCI杂志《Plos One》编委、SCI杂志Gastroenterology Research and Practice首席客座编辑、《Archives of Digestive Disorders》编委、《Journal of Obesity and Nutritional Disorders》编委、《Precision Clinical Medicine》青年编委、《中国组织工程研究》青年编委、《中国普通外科杂志》青年编委、《中国普外基础与临床杂志》青年编委、多个SCI杂志审稿人

 

通讯/第一作者发表论文60多篇，其中SCI论文40余篇，最高影响因子25.6，影响因子10分以上6篇