2022年美国临床肿瘤学会年会——芝加哥当地时间6月5日下午3点半，备受瞩目的DESTINY-Breast04研究结果报道，McCormick会议中心响起了经久不息的掌声。DESTINY-Breast04研究作为乳腺癌领域唯一入选全体大会环节（Plenary Session）的重磅研究，为激素受体阳性晚期乳腺癌患者再添有力的临床数据，为晚期治疗阶段经内分泌和化疗治疗后仍进展的患者提供了又一振奋人心的数据。更重要的是，在HER2-的芸芸众生中，DESTINY-Breast04犹如一道光，照亮了其中HER2低表达人群的命运。在HR+患者中，T-DXd治疗组中位PFS相较于TPC治疗延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR 0.51，95%CI：0.40～0.64，P＜0.001）。现场专家热烈的掌声表达了在一线与乳腺癌疾病做斗争的医生们对研究结果高度的认可。

 

如此优秀的临床数据，能否应用于中国人群的临床实践？我们需要详细的对临床研究的入组人群和亚组进行分析，筛选该方案最合适的患者。

 

DESTINY-Breast04是一项随机、两组、开放标签的Ⅲ期试验，入组了HER2低表达、不可切除或转移性乳腺癌患者。试验计划入组480例HR+疾病患者和60例HR-疾病患者。患者以2:1的比例随机分配接受T-DXd治疗或医生选择的卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇（TPC）等方案进行治疗。根据HER2低表达状态（IHC 1+vs.IHC 2+和ISH阴性）、既往转移性疾病化疗线数（1 vs.2）和激素受体状态（阳性vs.阴性、有vs.无既往CDK4/6抑制剂治疗）对患者进行随机化分层。

 

2018年12月27日至2021年12月31日，共筛选713例HER2低表达转移乳腺癌患者拟进入试验。最终将557例患者进行随机分配，其中，T-DXd组373例患者，医生选择组184例患者。其中HR+队列由331例（88.7%）T-DXd组和163例（88.6%）医生选择组患者组成。在医生选择组中，患者分别接受艾立布林（51.1%）、卡培他滨（20.1%）、白蛋白结合型紫杉醇（10.3%）、吉西他滨（10.3%）或紫杉醇（8.2%）治疗。

 

 

两个试验组基线时患者的人口统计学和临床特征相似（见下表），主要代表HER2-乳腺癌患者的总体人群。两组患者转移性疾病的中位治疗线数均为3线。生存期的中位随访持续时间为18.4个月（95%CI：17.7～18.9）。在对照组医生选择方案中，大于半数的患者接受单药化疗方案是艾立布林。

 

 

从基线人群看，99%为女性患者。人群地区分布于欧洲（～45%）、亚组（～40%）和北美洲（～20%），人群具有广泛的世界地区代表性，同时亚洲人群的样本量也足以使得该研究可以代表T-DXd在亚洲人群的疗效。同时在HER2低表达的人群分布上，DESTINY-Breast04入组患者中，很好的均衡了HER2 1+和2+/ISH-的患者。

 

在传统治疗中，根据是否获益于曲妥珠单抗将乳腺癌患者区分为HER2阳性和HER2阴性，而实际上HER2的表达是连续的变量。即使是HER2-的乳腺癌细胞表面也表达一定数量的HER2抗原。传统的抗HER2治疗的下限是HER2检测2+且ISH-，新型ADC药物已经将这个获益的区间人群拉到HER2检测1+的人群。在DESTINY-Breast04研究中，也将HER2低表达的程度作为预设亚组，其中入组HER2 1+的患者约60%，HER2 2+/ISH-的患者约40%。以探索在不同表达程度的HER2人群中，T-DXd是否在疗效上有差异。同时，研究人群中67%～75%患者存在肝转移，30%～36%存在肺转移，与经多线治疗患者内脏转移负担较重的情况相符合。

 

 

患者在晚期阶段接受的治疗情况也与目前的临床治疗推荐相符合，中位接受3线治疗，其中约25%的患者接受2线治疗，约65%的患者接受≥3线的治疗。从接受的不同种类治疗看，大约60%的患者接受过1线的化疗方案，40%的患者接受过2线的化疗。而接受内分泌治疗的线数更为多样，约10%患者未接受过内分泌治疗，约30%接受过一线内分泌治疗，约30%接受过两线内分泌治疗，还有约27%的患者接受≥3线内分泌治疗。

 

目前在国内的HR+患者中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案已经得到了很好的普及，同时HDAC抑制剂和mTOR抑制剂依维莫司都是国内HR+乳腺癌患者常用的后线内分泌治疗方案。在DESTINY-Breast04入组患者中，约70%的患者经过CDK4/6抑制剂的治疗，这与目前HR+晚期乳腺癌的临床情况非常相似。而CDK4/6抑制剂经治后缺乏后线患者的临床获益证据，现有的临床研究数据多是之前基于未接受过CDK4/6抑制剂的人群得出的结论。而DESTINY-Breast04研究很好的解答了经过CDK4/6抑制剂治疗后进展且后线化疗进展后治疗效果非常有限的人群的治疗选择。

 

我们很欣喜的看到了研究达到主要终点，HR+人群获得了PFS获益。且在所有患者中，T-DXd组和医生选择组的中位PFS分别为9.9个月（95%CI：9.0～11.3）和5.1个月（95%CI：4.2～6.8）（疾病进展或死亡的风险比，0.50；95%CI：0.40～0.63；P＜0.001）。

 

 

更让我们振奋的是，在亚组分析中观察到的T-DXd获益一致。T-DXd组HER2 IHC评分为1+的患者PFS为10.3个月，HER2 IHC 2+/ISH-的患者的中位PFS为10.1个月。解答了T-DXd治疗拓展人群的下限问题。

 

 

在DESTINY-Breast04研究中，中位PFS获益数据已经充分拓展到HER2 IHC1+人群。且其疗效与IHC 2+/ISH-的人群获益相似。对于前线治疗的影响，研究结果显示，既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，T-DXd组的中位PFS为10.0个月；既往未接受CDK4/6抑制剂治疗的患者中位PFS为11.7个月。两个亚组患者疗效相似，为未来T-DXd应用于经CDK4/6抑制剂治疗进展的患者增加了重要的临床数据。

 

另外在亚组分析中，我们可以看到，无论是人种亚组的亚裔人群，还是在亚洲地区的患者获益都更加明显。T-DXd组的中位PFS都在11个月左右。

 

HR+晚期乳腺癌患者内脏转移是预后较差的因素之一，在DESTINY-Breast04研究中，89.8%的患者基线存在内脏转移，这部分人群在亚组分析时也显示了将近2倍的PFS改善，从5.8个月延长至9.8个月。而在基线没有内脏转移的患者，使用T-DXd的治疗后期中位PFS达到了17.9个月。无论患者在基线是否存在内脏转移，使用T-DXd后都可以显著改善疾病进展的风险。

 

同时，在探索性HR-人群中，T-DXd也显著改善了PFS，从2.9个月改善至T-DXd的8.5个月，OS从8.3个月改善至18.2个月。从改善幅度上看，与HR+人群相似，甚至HR值还要低一些。

 

 

 

可以说此次DESTINY-Breast04研究数据的公布，为HER2低表达人群树立了新的治疗里程碑，T-DXd是第一种针对HER2低表达的靶向治疗药物，与TPC组相比，其在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义的改善。所有亚组的获益程度相似，包括HER2 IHC状态和既往CDK4/6抑制剂使用情况。且安全性与已知的安全性特征一致，总体获益大于临床治疗风险。

 

DESTINY-Breast04确定HER2低表达（IHC 1+、IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌患者为新的靶向治疗患者人群，T-DXd为新的标准治疗。占乳腺癌整体人群50%的HER2低表达患者从此有了新的治疗标准，DESTINY-Breast04再次改写了这部分患者的命运。然而对于HER2低表达人群，我们还在持续探索中，获益于新型ADC药物的治疗人群的边界还在不断的被突破。希望未来我们临床上的乳腺癌患者都有合适的治疗方案，用以延长她们的生命，提高她们的生活质量，成为她们命运中战胜疾病的医学之光！

 

专家简介

 

 

林颖教授

医学博士，主任医师，博士生导师

中山大学附属第一医院乳腺外科行政主任

中国医药教育协会乳腺疾病专委会常务委员

中国临床肿瘤协会乳腺癌专委会委员

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

中国医师协会肿瘤分会乳腺专委会委员

广东省健康管理学会乳腺病专业委员会主任委员

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员

广东省健康管理学会肿瘤专业委员会委员

曾分别于美国Emory大学和美国MD Anderson癌症中心进修。承担多项国家、省市级科研项目，在« Cancer Res»、« Int J Cancer »、« Cancer Letters»、« Clin Chem Lab Med»、« Proteomics»、«中华医学杂志»、«中华外科杂志»、«中华普通外科杂志»等专业期刊发表论文80余篇，参加多部专著编写。

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！