当前，HR阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的治疗格局已成形，不同CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗挺进了一线治疗序列，而靶向于PI3K/AKT/mTOR通路的众多创新药物夯实了后线治疗的防线。然而，在一线及后线治疗中各自有不同的治疗方案，需要结合临床研究中治疗方案的生存获益、毒副作用以及药物可及性等情况进行优选，并在生物标志物指导下进行优势获益人群的精准筛选。天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授与我们分享的以下几项2022年ASCO大会的重磅研究，可为上述问题提供一定的参考答案。
编者按：当前，HR阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的治疗格局已成形，不同CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗挺进了一线治疗序列，而靶向于PI3K/AKT/mTOR通路的众多创新药物夯实了后线治疗的防线。然而，在一线及后线治疗中各自有不同的治疗方案，需要结合临床研究中治疗方案的生存获益、毒副作用以及药物可及性等情况进行优选，并在生物标志物指导下进行优势获益人群的精准筛选。天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授与我们分享的以下几项2022年ASCO大会的重磅研究，可为上述问题提供一定的参考答案。
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PALOMA-2研究OS结果分析
研究简介
基于Ⅱ期PALOMA-1研究，哌柏西利（PAL）成为首个获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的CDK4/6i。PALOMA-2研究是一项旨在比较芳香化酶抑制剂（AI）来曲唑（LET）±PAL用于ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期临床试验。既往中期分析显示达到主要终点，PAL＋LET联合组患者PFS相较于LET单药组有显著改善（27.6 vs 14.5个月；HR 0.56，95%CI：0.46～0.69；P＜0.0001）。本次ASCO大会报告了关键次要终点OS结果。
中位随访时间为90个月，PAL＋LET组和LET组患者的中位OS没有显著差异（53.9 vs 51.2个月；HR 0.956，95%CI：0.777～1.177；P=0.3378）。排除掉撤出研究或失访患者（分别有21%和13%）的事后敏感性分析显示，PAL＋LET组和LET组的OS分别为51.6个月和44.6个月（HR 0.869，95%CI：0.706～1.069）。
PAL＋LET组和LET组中分别有12%和27%的患者在后续治疗中接受CDK4/6i。在无病间期（DFI）＞12个月的患者中，PAL＋LET组和LET组的中位OS分别为66.3个月和47.4个月（HR 0.728，95%CI：0.528～1.005）。
研究点评
我们知道OS延长是晚期乳腺癌的主要治疗目标。在临床研究中，尤其是生存期较长的肿瘤类型，主要研究终点可以用PFS替代，但OS能否有延长仍是临床决策的重要考量。目前，瑞博西利系列研究显示一线治疗已经取得PFS及OS的获益。因此，PALOMA-2的OS阴性结果也引起了广泛热议和深入思考。
首先，不同的CDK是否不一样？在没有头对头研究的时候仍无法确切回答此问题，但另一个CDK4/6i阿贝西利一线治疗研究（MONARCH-3研究）的OS尤其值得期待。在同等条件下，PFS和OS双获益的方案会成为临床实践的优选方案。
第二，是否有其他因素可能导致PALOMA-2阴性结果？例如，入组患者基线特征带来的混杂影响，该研究中有高达22%的患者（辅助治疗停药后1年内复发）属于继发耐药，此类患者按照指南推荐往往选择CDK4/6i联合氟维司群；再者，研究中有相当高比例的患者失访或撤出研究；此外，研究治疗停止后，两组的后续治疗不匹配，LET组有更高比例患者选择CDK4/6i二线治疗，当后线治疗有非常好治疗手段可以继续延长患者生存时，要想在一线治疗获得OS阳性结果，则往往需要进行严格、精准的人群选择。
第三，临床实践中，哌柏西利联合AI是否仍可以作为一线治疗的优选方案？答案是肯定的，尤其是内分泌治疗敏感人群。但在多个CDK4/6i可及的情况下，临床选择会更多参考治疗的生存获益（包括PFS和OS）、药物可及性（比如医保政策）以及治疗的耐受性等多方面因素。
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