编者按：DESTINY-Breast03研究（以下简称DB-03研究）使T-DXd成为国内外HER2阳性（HER2+）转移性乳腺癌（mBC）的二线治疗新标准。临床实践中，疗效和安全性始终是患者优化治疗选择过程中需要兼顾的“左右手”。在2022年ASCO大会上，DB-03研究更新报道的安全性数据显示，T-DXd长期治疗的安全性表现良好。《肿瘤瞭望》特邀中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）潘跃银教授进行介绍和点评如下。

 

 

背景：DESTINY-Breast03研究（NCT03529110）已证实，抗体偶联药物（ADC）T-DXd用于经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+mBC）可相较于T-DM1显著改善患者PFS（BICR评估：HR 0.284；95%CI：0.217~0.373；P＜0.001），由此树立新的抗HER2二线治疗标准。在该研究的首次期中分析（数据截至2021年5月21日）中，T-DXd的安全性与既往研究一致，整体安全可控、耐受性良好。此次分析将提供更长随访（数据截至2021年9月7日）的安全性数据。

 

方法：患者按1:1随机分配至T-DXd组或T-DM1组。对两组患者治疗期间不良事件（TEAEs）进行分析，包括间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎、恶心、呕吐、乏力、脱发、血液学事件等，不良事件的发生时间、持续时间，以及不良事件的暴露校正发生率（EAIRs）。

 

 

结果：至此次数据截止日期（DCO：2021年9月7日），T-DXd组和T-DM1组分别有116例（45.1%）和39例（14.9%）患者仍在接受治疗；T-DXd组和T-DM1组的中位治疗持续时间（DoT）分别为16.1个月（范围：0.7-33.0个月）和6.9个月（范围：0.7-28.5个月）。

 

T-DXd组和T-DM1组的任何级别TEAE（99.6% vs 95.4%）、≥3级TEAE（53.3% vs 49.8%）、任何级别严重TEAE（21.0% vs 19.2%）、≥3级严重TEAE（15.2% vs 14.6%）发生率相当，T-DXd略高于T-DM1。T-DXd组和T-DM1组的停药率分别为14.8%和7.3%，减药率分别为23.0%和13.8%。

 

△安全性数据概况

 

T-DXd组和T-DM1组患者的停药相关TEAE的EAIR（0.12 vs 0.10）相当；除此以外，T-DXd组患者的≥3级TEAE的EAIR（0.42 vs 0.70）、任何级别严重TEAE的EAIR（0.17 vs 0.27）、≥3级严重TEAEs的EAIR（0.12 vs 0.20）均低于T-DM1组，减药相关TEAE的EAIR（0.18 vs 0.19）也低于T-DM1。

 

△TEAE的暴露校正发生率（EAIRs）

 

T-DXd治疗的TEAE以血液学和胃肠道疾病为主，常见（≥20%）的胃肠道TEAE包括：恶心（73.5%）、呕吐（44.4%）、腹泻（23.7%）和便秘（23.3%）；常见的血液学TEAE包括：中性粒细胞减少（43.2%）、贫血（31.9%）、白细胞减少（30.7%）、血小板减少（25.3%）；但大部分TEAE为1/2级，除了≥3级中性粒细胞减少的发生率为19.8%以外，其他≥3级TEAE的发生率均在10%以下。

 

△常见的药物相关TEAEs

 

T-DXd组的至首次发生停药相关TEAE（224 vs 147天）、减药相关TEAE（96 vs 19天）的时间均比T-DM1组更加延迟。其中T-DXd组的至首次发生贫血（70 vs 42天）、粒细胞减少（196 vs 168天）、血小板减少（132 vs 8天）、呕吐（10 vs 6天）的时间均比T-DM1组更加延迟。

 

△至首次发生TEAEs时间

 

T-DXd治疗患者的首次恶心、呕吐、乏力、脱发主要发生在早期疗程；而且T-DXd组患者在早期疗程中发生恶心、呕吐、脱发的风险高于T-DM1，但乏力的累积发病率及趋势与T-DM1相似。

 

△至首次发生恶心、呕吐、乏力、脱发的时间

 

T-DXd组每个治疗周期的恶心、呕吐、脱发患病率高于T-DM1组，且这种差异在治疗全程中保持一致。大部分为1/2级事件且得到解决，仅有1例患者因呕吐而停药。T-DXd组和T-DM1组的乏力患病率相似，治疗过程中基本保持一致。

 

△每个治疗周期的恶心、呕吐、乏力、脱发患病率

 

从上次DCO以来，T-DXd组新增了1例2级ILD/非感染性肺炎事件。更新的数据显示，T-DXd组和T-DM1组的任何级别ILD/非感染性肺炎发生率分别为10.9%和1.9%，但两组中大部分均为1/2级，T-DXd组中有2例为3级，没有4/5级ILD/非感染性肺炎发生。T-DXd组和T-DM1组的中位至首次发生ILD/非感染性肺炎时间分别为181天和289天。两组中大部分患者的ILD/非感染性肺炎已经或正在康复（71.3% vs 80%），T-DXd组有8例（28.6%）没有康复，而T-DM1组有1例（20%）因ILD/非感染性肺炎发生死亡。

 

△药物相关的ILD/非感染性肺炎发生率和结局

 

结论：此次更新的安全性分析中，尽管T-DXd的治疗持续时间进一步延长，但≥3级TEAEs以及严重TEAEs发生率（EAIR）仍低于T-DM1；T-DXd的恶心、呕吐、脱发风险高于T-DM1，且首次事件主要发生在早期疗程；T-DXd的恶心、呕吐、脱发患病率高于T-DM1，且治疗全程中两组差异基本一致；ILD/非感染性肺炎事件与以往相似，没有新增3级ILD/非感染性肺炎，且始终没有4/5级ILD/非感染性肺炎。这些更长期的安全性数据的深度分析，进一步支持T-DXd用于HER2+mBC患者的治疗获益优于T-DM1。

 

 

DESTINY-Breast03研究表明，T-DXd可较T-DM1显著改善经过抗HER2治疗的HER2+mBC患者PFS，且安全性良好[1]。基于此，T-DXd已经成为国内外晚期二线抗HER2治疗的新标准。用药安全性是临床实践的重点关注问题之一，此次更新的更长时间的安全性数据再次肯定了T-DXd治疗的优势。我们可以从以下几方面来解读T-DXd治疗的安全性特征。

 

 

T-DXd是采用第一三共ADC技术平台DXd ADC研发的新一代HER2-ADC。相较于第一代HER2-ADC药物T-DM1，T-DXd在药物机制层面有了较大改进，达到增效、减毒的效果。

 

首先，T-DXd的载荷是新型拓扑异构酶I抑制剂DXd，相较于T-DM1载荷微管蛋白抑制剂DM1，除了可以减少与紫衫类、艾力布林等乳腺癌常用化疗方案的交叉耐药外，还可以减少DM1常见的周围神经病变。再者，T-DXd的连接子具有可裂解性以及DXd具有膜穿透性，使其可以发挥抗肿瘤“旁观者效应”，而且采用半胱氨酸定点偶联技术增加了T-DXd的循环稳定性，在药物抗体比（DAR）高达8的情况下，T-DXd有效载荷的21天脱落率不足4%[2-3]，而T-DM1的4天脱落率高达18.4%[4]。

 

 

 

基于上述药物机制的改良，T-DXd的治疗安全性表现出色，这在DB-03研究的安全性分析中可以窥见。此次分析中，T-DXd的中位DoT由上次期中分析的14.3个月延长到了16.1个月，而T-DM1的中位DoT仍然为6.9个月，一定程度上也反映了T-DXd治疗的耐受性良好。

 

尽管疗程更加延长，但T-DXd的TEAE发生率基本上与T-DM1相当。然而，由于两组患者的药物暴露时间相差悬殊，因此不能直接对比不良事件频率的差异。我们从暴露校正发生率（EAIR）的间接对比来看，T-DXd的≥3级TEAE（0.42 vs 0.70）、任何级别严重TEAE（0.17 vs 0.27）、≥3级严重TEAEs（0.12 vs 0.20）的EAIR均低于T-DM1。暴露校正后的停药（0.12 vs 0.10）和减药（0.18 vs 0.19）水平也相似。这些结果表明，T-DXd长期治疗的耐受性良好，暴露校正后的不良事件发生率甚至低于T-DM1。

 

 

如何对T-DXd治疗的不良事件进行科学管理？前提是要掌握药物常见的不良事件谱，以及不同不良事件的出现时间、严重程度等特征。这次更新的安全性数据让我们有了更深入的分析。

 

T-DXd的有效载荷是DXd，不良事件大致与化疗药物相似，并且具有喜树碱类药物的胃肠道毒性特征。因此，T-DXd常见不良事件以血液学、胃肠道疾病为主，而且大多数为1/2级TEAE。总体上，T-DXd首次发生停药相关TEAE（224 vs 147天）或减药相关TEAE（96 vs 19天）的时间比T-DM1更延迟；首次发生贫血（70 vs 42天）、粒细胞减少（196 vs 168天）、血小板减少（132 vs 8天）等血液学不良事件的时间也比T-DM1更加延迟，这表明随着T-DXd治疗时间的延长，骨髓抑制的累积效应会有所增加，后期疗程中需要关注患者的血液毒性。

 

研究人员还选取了恶心、呕吐、乏力、脱发等较为常见的不良事件进行分析，结果显示T-DXd的早期疗程中发生恶心、呕吐、脱发的风险要高于T-DM1，从累积发病率曲线来看，治疗3个月后的累积发病率处于稳定状态；大约4个疗程后恶心、呕吐的患病率呈减少趋势，患者可以逐渐耐受。这些结果表明，对于恶心、呕吐乃至腹泻等消化系统相关的不良事件，主要在T-DXd的早期疗程发生，早期进行评估、预防和干预，有助于提高治疗的耐受性和依从性。

 

 

间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎是受到临床关注的不良事件之一，严重ILD/非感染性肺炎会增加患者死亡风险。这次更新的安全性数据中，T-DXd治疗的ILD/非感染性肺炎发生率为10.9%，但大部分为轻度（1/2级），没有发生严重（4/5级）的ILD/非感染性肺炎事件；T-DXd治疗首次发生ILD/非感染性肺炎的中位时间为189天，比T-DM1提前3个月左右。T-DXd治疗发生ILD/非感染性肺炎事件的患者，大多数（71.3%）已经或正在康复；仅有1例ILD/非感染性肺炎导致的死亡事件发生于T-DM1组。这些数据与T-DXd既往研究以及近期报道的DESTINY-Breast04研究也基本相似[5]，T-DXd治疗的ILD/非感染性肺炎事件较为少见，整体上安全、可控。

 

参考文献：

 

[1]Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(12):1143-1154.

 

[2]Nakada T，Masuda T，Naito H，et al.Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads.Bioorg Med Chem Lett.2016 Mar 15;26(6):1542-1545.

 

[3]Nakada T，Sugihara K，Jikoh T，et al.The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate，[fam-]Trastuzumab Deruxtecan(DS8201a)，for HER2 Cancer Therapy.Chem Pharm Bull(Tokyo).2019;67(3):173-185.

 

[4]Ogitani Y，Aida T，Hagihara K，et al.DS-8201a，A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor，Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1.Clin Cancer Res.2016 Oct 15;22(20):5097-5108.

 

[5]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer[published online ahead of print，2022 Jun 5].N Engl J Med.2022;10.1056/NEJMoa2203690.

 

潘跃银 教授

 

中国科学技术大学附一院

 

一级主任医师，二级教授 ，博士生导师

 

江淮名医

 

安徽省肿瘤医院副院长

 

肿瘤学国家重点专科建设负责人

 

安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人

 

药物临床研究机构执行主任

 

CSCO转化医学专委会副主任委员

 

CSCO心脏安全专委会副主任委员

 

CSCO肺癌专家委员会常委

 

CSCO乳腺癌专家委员会常委

 

中国医师学会肿瘤多学科专委会常委

 

中国医师学会肿瘤分会全国委员

 

国家卫健委药物监测委员会委员

 

国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员

 

国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长

 

安徽临床肿瘤学会理事长

 

安徽省医学会肿瘤学分会候任主委

 

安徽省抗癌协会副理事长

 

安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等

 

获安徽省科技进步一等奖，以第一或通讯作者发表SCI100余篇

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！