IPI＋NIVO这一抗CTLA-4和抗PD-1的双免组合进入晚期黑色素瘤领域已经过去7年。靶向于LAG-3的疗法可以提高T细胞对肿瘤的活性，成为新晋的双免治疗搭档。RELA＋NIVO这一抗LAG-3抗PD-1的双免组合于今年正式在国际上获批。2022年ASCO大会报告该获批的关键II/III期RELATIVITY-047 研究。北京大学肿瘤医院毛丽丽教授对该研究进行介绍和点评如下。
编者按：IPI＋NIVO这一抗CTLA-4和抗PD-1的双免组合进入晚期黑色素瘤领域已经过去7年。靶向于LAG-3的疗法可以提高T细胞对肿瘤的活性，成为新晋的双免治疗搭档。RELA＋NIVO这一抗LAG-3抗PD-1的双免组合于今年正式在国际上获批。2022年ASCO大会报告该获批的关键II/III期RELATIVITY-047 研究。北京大学肿瘤医院毛丽丽教授对该研究进行介绍和点评如下。
｜研究简介｜
Relatlimab（RELA）＋Nivolumab（NIVO）对照NIVO单药用于初治的晚期或不可切除的黑色素瘤：RELATIVITY-047研究的OS和ORR数据（根据关键亚组分类）
背景：在II/III期RELATIVITY-047 研究中，相较于NIVO组，NIVO＋RELA固定剂量的联合显著改善了初治的转移性或不可切除黑色素瘤的无进展生存期（主要终点指标），次要终点指标中，OS的提高虽然在统计学上无显著性差异，但具有临床的获益，此外ORR也有显著的提高。在既往的报道中，显示无论是PFS还是OS，在各个亚组中NIVO＋RELA均优于NIVO（LAG3表达，PD-L1表达，BRAF V600突变状态，以及转移的分期）。此次将首次报告不同分层因素下的ORR结果，以及其他亚组的OS和ORR。
方法：患者1:1 随机接受 RELA 160 mg ＋480 mg或 NIVO 480 mg静脉输注， 4 周一次。主要终点是独立中心影像（BICR）根据 RECIST v1.1 评价的无进展生存期（PFS）。次要终点是OS和（BICR）评价的ORR，并进行分级检测。探索性分析包括按预先设定的亚组进行PFS、OS和ORR的分析。
结果：在各个关键亚组中RELA＋NIVO组的PFS仍优于对照组。RELA＋NIVO组的OS和ORR在各关键亚组中亦优于NIVO组，包括那些预后不良的亚组（表）。在以下分层中，RELA+NIVO组均优于NIVO组，包括：LAG-3表达≥1%（47% vs 35%）、LAG-3表达＜1%（31% vs 24%）、PD-L1≥1%（53% vs 45%）、PD-L1＜1%（36% vs 24%），BRAF野生型（43% vs 34%）、BRAF突变型（43% vs 31%）。在所有接受治疗的患者中，RELA + NIVO组的不良反应，未报道新的或非预期的不良反应。
结论：在各个亚组中，RELA＋NIVO组在PFS、OS和ORR上均优于NIVO组，其结果与全组的结果一致。RELA＋NIVO具有较好的获益风险比。临床试验信息：NCT03470922。
｜研究点评｜
1、RELA+NIVO在各亚组中均有OS和ORR获益
自2021年ASCO会议首度亮相以来，RELATIVITY-047研究一直是各大会议聚焦的明星。去年的ASCO和ESMO均报道了双药组PFS数据显著优于NIVO单药治疗，但ORR结果一直未披露。此外由于随访时间有限，OS数据尚不成熟。2022年3月17日在ASCO Plenary Series会议上公布了ORR和OS的初步结果，据此FDA于3月18日批准Relatlimab＋Nivolumab的组合应用于≥12岁的晚期黑色素瘤的治疗。这一组合成为继2015年IPI＋NIVO之后首次有新的免疫联合治疗获批。
在本次ASCO会议上，进一步披露了RELATIVITY-047研究的ORR和OS在各亚组中的详细结果。两组的ORR分别为43.1% 和32.6%，各个亚组中的ORR双药均优于单药，同时从本次会议报道也可以看出，LAG-3表达≥1%和PD-L1≥1%的患者较LAG-3、PD-L1低表达的患者ORR更高。初步的OS结果显示虽然RELA+NIVO结果更优，但两组并无统计学差异，也期待进一步的随访结果。本次ASCO会议报告上还公布了大家广泛关注的预后较差的亚组的OS和ORR结果，包括M1c期，肿瘤负荷高（靶病灶直径较大），LDH高于正常上限。在这些亚组中，RELA＋NIVO同样优于单纯NIVO，进一步奠定了RELA＋NIVO在晚期黑色素瘤中的优势地位。
鉴于这一组合在各个亚组中均有获益，因此并不需要对患者进行筛选，未来在临床应用中提前检测LAG-3或PD-L1也不是必须的。由于既往该研究的安全性数据亦较好，这一高效低毒的组合未来有望取代传统的IPI＋NIVO双免治疗。值得注意的是双重免疫阻断依然是免疫治疗，存在免疫治疗的局限性，从ORR结果来看缩瘤效果提高有限，其优势在于延长生存。
那么这一组合何时可以在中国应用呢？由于该药物在国内尚未上市，目前只能通过临床研究来获得。RELA＋NIVO在晚期黑色素瘤中的研究已在北京大学肿瘤医院开展，目前已停止招＋募；Relatlimab Nivolumab的FDC在辅助治疗领域的研究近期也将开展。
2、LAG3+PD-1的又一组合——LBL007联合特瑞普利单抗
在国际上LAG3+PD-1双重阻断取得成功的同时，国内亦有多家公司在这一领域进行探索。LBL007是由南京维立志博研发的一款靶向免疫检查点LAG-3的单抗LBL007联合特瑞普利单抗的I期研究在本次ASCO会议上报道了初步结果。研究纳入37例患者，最常见的治疗相关不良反应包括贫血（24.3%），CK升高（24.3%），甲减（21.6%）以及AST升高（21.6%）。32例可评价疗效的患者中，ORR为12.5%，DCR为53.1%。在既往未用过PD-（L）1单抗的患者中，肢端和粘膜来源黑色素瘤的ORR分别为27.3 %和0%，DCR分别为81.8%和50.0%。初步研究结果显示LBL007联合特瑞普利单抗安全性良好，并在初治的肢端黑色素瘤患者中显示出具有前景的疗效。
3、群雄逐鹿，谁能问鼎
目前研发中的LAG-3相关药物多达数十个，国内外医药企业齐头并进，纷纷进军这一领域。除了LAG3单抗和PD-1单抗的联合之外，双抗也是众多公司研发的方向。EMB-02是由岸迈生物研发的同时靶向LAG-3和PD-1的双特异性抗体，目前EMB-02的临床研究已在全球同步开展，北京大学肿瘤医院正在面向晚期黑色素瘤患者进行招募。
4、新的联合，崭露头角
在2022年ASCO会议上，Tim3与PD-1的组合cobolimab+ dostarlimab在实体瘤（多数为黑色素瘤）中的I期研究结果被选为poster discussion。28例患者中，12例患者获得PR（42.9%），主要的不良反应包括乏力、皮疹和腹泻。这一新型免疫组合显示出不错的初步疗效，后续研究值得期待。未来Tim3+PD-1可能将会是免疫治疗的新突破。
新的药物的问世需要时间和实践的检验，谁才是最强的组合，谁会更加适合中国的黑色素瘤患者，我们将拭目以待。
毛丽丽
北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科，副主任医师，博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会秘书
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
悉尼大学westmead医院肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学者
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