DESTINY-Breast03研究（以下简称DB03）第一次中期分析报告全文在2022年3月24日正式发表在《新英格兰医学杂志》。这项里程碑的研究在2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上作为头号“最新突破摘要”（LBA1）首次公布，紧接着2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布亚组分析数据，2022年日本肿瘤内科学会年会(JSMO)亚洲人群数据予以公布，证实了亚洲人群与整体人群一致的生存获益。凭借卓越的疗效，T-DXd已取代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准方案。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院王中华教授对DB03研究进行详细的解读和观点分享。

 

DB03研究是一项全球多中心、开放标签、随机对照的三期临床试验，旨在头对头比较新一代ADC药物T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期二线乳腺癌患者中的疗效和安全性。自2018年7月20日至2020年6月23日期间，在15个国家的169家研究中心入组共计524例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为16.2个月和15.3个月。本次中期分析的数据截止时间为2021年5月21日。主要终点为盲法独立评审委员会（BICR）评估的PFS，T-DXd组中位PFS尚未达到，T-DXd组为6.8个月，降低疾病进展或死亡风险达72%。而研究者评估的T-DXd组的中位PFS为25.1个月，T-DM1组为7.2个月， 疾病进展或死亡风险降低74%。亚组分析显示，无论激素受体的状态、既往帕妥珠单抗治疗、既往治疗线数、是否有内脏转移及是否有稳定的脑转移灶等，T-DXd组的无进展生存期（通过盲态独立中心审查评估）均显著优于T-DM1组。NEJM杂志随文公布的quick take非常生动形象的展示了DB03数据^[1]。

 

 

 

曲帕双靶治疗已经成为新辅助/辅助和晚期一线的标准治疗方案，随着曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在乳腺癌早期和晚期阶段的可及性的大幅度提高，越来越多的患者在前线接受了大分子单抗的治疗，而既往的药物治疗史对后续药物的选择可能造成比较大的影响。SePHER研究^[2]显示，在晚期一线接受PH双靶较H单靶患者，T-DM1二线治疗的PFS更短（6个月vs. 10个月）。由于临床研究和当下诊疗实践标准的时间差，既往开展的临床试验如PHOEBE^[3]，EMILIA^[4]等，帕妥珠单抗经治人群比例非常少。DB03的入组患者接近100%接受过曲妥珠单抗的治疗，T-DXd组和T-DM1组分别有62.1% 和 60.1%人群接受过帕妥珠单抗的治疗，并将是否接受过帕妥珠单抗作为分层因素，在亚组分析中可以看到在帕妥珠单抗经治和未经治人群中，风险比HR分别为0.30和0.29，显示出一致的生存获益，填补双靶经治患者群体疗效证据的空白。既往很多临床试验脑转移患者被排除在外，在2019年FDA发布的肿瘤脑转移的临床试验纳排标准的指导原则^[5]，鼓励将脑转移患者纳入临床试验。DB03研究中纳入了稳定脑转移的患者，T-DXd组中有62例（23.8%）伴脑转移患者，T-DM1组中有 52 例(19.8%)。在治疗线数上，DB03中有近一半是2线治疗（T-DXd 49.8% vs T-DM1 46.8%），≥3线治疗也占了近一半。同时，亚洲患者超过半数（309例，59.0%），其中中国大陆、香港和台湾共入组了157例，占亚洲人群的50.8%，使得研究结果对中国临床实践也具有良好参考价值。

 

图1. DB03、EMILIA和PHOEBE入组人群特征

 

 

抗HER2治疗药物的应用，改变了乳腺癌的诊治模式。自1998年曲妥珠单抗问世，20多年来陆续涌现出抗HER2的治疗药物例如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和ADC药物。T-DM1作为首个乳腺领域的ADC，在 EMILIA研究^[4]中的表现，将患者中位PFS延长至9.6个月，成为国际上二线的标准治疗。而T-DXd作为新一代的ADC药物，得益于ADC工艺的技术迭代赋予的更加强效的作用机制，不断打破晚期乳腺癌治疗获益的天花板。DESTINY-Breast01研究^[6]中，T-DXd针对既往接受过6线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌带来了长达19.4个月的PFS获益。在DB03中T-DXd表现出更加惊艳的疗效，超过2年的PFS，风险比为0.28，在晚期乳腺癌治疗中一骑绝尘。即使是CELOPATRA研究^[7]中妥妥双靶的中位PFS也只有18.7个月，风险比为0.69。这样的疗效提升与新一代ADC药物的技术革新密不可分。T-DXd是第一三共的ADC技术平台DXd ADC的三款核心产品之一（还包括靶向Trop2的DS-1062和靶向HER3的U3-1402）。DXd ADC平台在开发ADC药物的细胞毒性药物（payload）和连接子（linker）技术上作出了多项技术创新。

 

图2. 第一三共ADC技术平台DXd ADC

 

 

T-DXd的载药DXd为高活性的新型拓扑异构酶I抑制剂，为伊立替康衍生物，通过作用于DNA 拓扑异构酶 I 抑制DNA的复制和转录，导致肿瘤细胞死亡。这类作用机制的细胞毒药物在乳腺癌的治疗中并不常用，如DM1、MMAE和MMAF等上一代ADC药物连接的载药均为微管蛋白抑制剂，可能与乳腺癌常见的化疗药紫杉类、长春瑞滨、艾立布林等存在交叉耐药。同时抗微管类药物还会带来周围神经病变，并具有累积剂量毒性，DXd与常见化疗药的毒性谱有所差异，可以避免与化疗药物的毒性相累加。并且通过对伊立替康的结构修饰改造，DXd具备良好的细胞膜渗透性，能够进入周围细胞，发挥抗肿瘤作用，即所谓的“旁观者效应”。同时，DXd系统半衰期短，T-DXd的旁观者效应仅杀伤旁邻肿瘤细胞对远处细胞无影响，杀伤肿瘤的同时能确保系统安全性。

 

 

T-DXd的连接子为可裂解连接子，被肿瘤细胞中高表达的溶酶体组织蛋白酶识别和切割便可释放游离的载药，具有较高的载药释放效率。上一代的ADC药物例如T-DM1为了保证在循环系统中的稳定性，采用了不可裂解的连接子设计，需在溶酶体内将抗体部分完全降解，释放出的赖氨酸残基-连接子-载药的大分子复合物无法穿透细胞膜，从而不具备旁观者效应。虽然T-DXd采用可裂解的连接子，但在体内的循环系统中具有很好的稳定性，在人、猴、大鼠、小鼠血浆中，有效载荷在21天的脱落率不到4%[8-9]，而T-DM1在4天时脱落率已高达18.4%^[10]。

 

药物抗体比决定了ADC能够携带多少的的载药进入肿瘤细胞，在考虑到稳定性和安全性的前提下，DAR越高则ADC的疗效就可能越强。ADC药物的连接子和载药都具有疏水性，DAR的提高对ADC药物的理化性质产生较大的影响，造成ADC药物的聚集等不稳定现象，导致在体内的清除率加快，影响疗效和安全性。因此上一代的ADC药物普遍DAR较低，如T-DM1的平均DAR被限制在3.5。T-DXd采用半胱氨酸定点偶联技术，将lgG1单抗4个链间二硫键还原得到8个偶联位点，得到的产物比较均一。同时通过优化连接子和载药来降低药物整体的疏水性，保证在DAR为8的情况下在血浆中还能具有高度的稳定性。因此T-DXd为平均DAR为8的均一、稳定的ADC。

 

图3：T-DXd结构和作用机制

 

 

乳腺癌是除了肺癌以外第二大易发生中枢神经系统（CNS）受累的疾病，HER2阳性是乳腺癌脑转移的高危因素。在DB03脑转移亚组中，T-DXd组中位PFS为15个月，T-DM1组3个月，疾病进展或死亡的风险比为0.25。在2021 SABCS公布的DB03研究脑转移的亚组分析显示^[11]，T-DXd组确认的颅内客观缓解率高达63.9%，CR率为27.8%，显示出强效的颅内控制的效果。既往观念认为小分子TKI 药物更容易透过血脑屏障（BBB），而大分子药物由于分子量的限制不易穿透BBB，因此针对脑转移患者疗效有限。但不容忽视的是当发生脑部转移时，血脑屏障的完整性其实已经被破坏。当进入全身循环的肿瘤细胞通过血脑屏障渗出将破坏内皮细胞之间的连接，肿瘤细胞通过向中枢神经系统扩散突破BBB植入中枢神经系统中，因此在发生脑转移后脑病灶通透性提高^[12]。

 

图4. 乳腺癌细胞向中枢神经系统扩散的假设机制

 

在DB03研究中，即使是对照组T-DM1的ORR也达到了33.4%。这些数据提示大分子药物对脑转移患者同样展示出了治疗潜力。2013年SABCS大会上公布的EMILIA研究脑转移亚组的回顾性分析数据显示^[13]：T-DM1组和对照组拉帕替尼联合卡培他滨在伴脑转移患者中的PFS相似，分别为5.9个月和5.7个月，OS方面T-DM1组为26.8个月，对照组为12.9个月。在KAMILLA研究^[14]中，T-DM1在脑转移患者中的ORR为21.4%，中位PFS为5.5个月。因此在脑转移的患者中使用大分子药物时，依旧能观察到对颅内病灶很好的治疗效果。在活跃性脑转移中T-DXd也正在进行探索。在2021年SABCS公布的DEBBRAH研究^[15]的初步数据中，队列C入组了9例经过局部治疗进展的脑转移患者，CNS ORR达到55.6%，为T-DXd在活跃性脑转移中的疗效提供证据。在去年ESMO公布的二期研究TUXEDO-1研究^[16]中，6例影像学进展的活跃性脑转移患者，接受T-DXd治疗后颅内ORR达到83.3%。

 

图5. DB03脑转移亚组颅内缓解情况

 

 

整体上两组的不良反应相似，未观察到新的不良事件。两者的不良反应主要是胃肠道和血液学毒性，与化疗药物相似。T-DXd和T-DM1的不良反应谱有一些差异，T-DXd的载药为喜树碱类，具有一定的胃肠道毒性，表现为腹泻、恶心和呕吐。而T-DM1的载药为微管蛋白抑制剂，对肝酶升高和骨髓抑制的影响比较明显。这些差异可能和载药的作用机制相关。在比较关注的不良事件药物相关间质性肺病（ILD）或肺炎两组的发生率分别为10.5%和1.9%，主要为1-2级，未见4-5级ILD或肺炎事件。随着临床上对ILD认识的深入和管理经验的积累，较以往也能够更好地预防和处理。

 

图6. DB03研究中，T-DXd和T-DM1常见不良反应

 

同时由于疗效的巨大差异，导致T-DXd组中位DoT显著长于T-DM1组（14.3 vs. 6.9个月），在这种情况下因为暴露于药物时间有较大差异，暴露时间长的不良反应发生率可能更高，因此不能直接比较两组的不良反应的发生率。通过校正后的每患者年药物暴露校正发生率（EAIRs）来看，T-DXd组在任意级别、三级以上以及严重的治疗药物相关的不良反应（TEAE）发生率更低，在TEAE导致的停药方面，两组的发生率相似。

 

图7：DB03研究校正后的每患者年药物暴露校正发生率（EAIRs）

 

 

基于DESTINY-Breast03突破性的疗效，T-DXd改写ESMO、ABC6及NCCN等一系列权威指南，成为国际二线治疗新标准，标志着HER2阳性乳腺癌治疗在经过单抗和TKI为主的时代后，即将开启以ADC药物为主流的时代。令人欣喜的是，2022年3月21日国家药品监督管理局（NMPA）受理了T-DXd的上市申请，4月1日又传来好消息，官网显示这款重磅炸弹药物被纳入突破性疗效，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。期待T-DXd在中国大陆的上市，造福更多的肿瘤患者。

 

参考文献：

 

1.Cortés J， Kim SB， Chung WP， et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154.

 

2.Bon G， Pizzuti L， Laquintana V， et al. Loss of HER2 and decreased T-DM1 efficacy in HER2 positive advanced breast cancer treated with dual HER2 blockade: the SePHER Study. J Exp Clin Cancer Res. 2020;39(1):279. Published 2020 Dec 10.

 

3.Xu B， Yan M， Ma F， et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre， open-label， randomised， controlled， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(3):351-360.

 

4.Baselga J， Cortés J， Kim SB， et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-119.

 

5.<https://www.regulations.gov/docket/FDA-2019-D-0357>.

 

6.Modi S， Saura C， Yamashita T， et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.

 

7.Baselga J， Cortés J， Kim SB， et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-119.

 

8.Nakada T， Masuda T， Naito H， et al. Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Mar 15;26(6):1542-1545.

 

9.Nakada T， Sugihara K， Jikoh T， et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate， [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS8201a)， for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

 

10.Ogitani Y， Aida T， Hagihara K， et al. DS-8201a， A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor， Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108.

 

11.Hurvitz S， et al. SABCS 2021. Abstract GS3-01.

 

12.Corti C， Antonarelli G， Criscitiello C， et al. Targeting brain metastases in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2022;103:102324.

 

13.Ian Krop， et al. SABCS 2013. Abstract P4-12-27.

 

14.Montemurro F， Delaloge S， Barrios CH， et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: exploratory final analysis of cohort 1 from KAMILLA， a single-arm phase IIIb clinical trial. Ann Oncol. 2020;31(10):1350-1358.

 

15.Bartsch R， et al. ESMO 2021. 280P.

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！

 

 

专家简介

 

王中华教授

 

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任

 

主任医师，硕士生导师

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员

 

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

 

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员

 

中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员

 

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员

 

上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会委员

 

上海市女医师协会医学科普专委会常务委