《新英格兰医学》于2022年3月24日在线正式发表了DESTINY-Breast03的第一次中期分析报告全文，这项里程碑式的研究代表着HER2+晚期乳腺癌患者的治疗轨迹将从此改变，我们邀请到了DESTINY-Breast03研究中国分中心之一的研究者，现任中山大学孙逸仙纪念医院副院长姚和瑞教授团队为我们从药物机制、抗肿瘤疗效和副作用等全方位解读本次发表的数据。
编者按：《新英格兰医学》于2022年3月24日在线正式发表了DESTINY-Breast03的第一次中期分析报告全文，这项里程碑式的研究代表着HER2+晚期乳腺癌患者的治疗轨迹将从此改变，我们邀请到了DESTINY-Breast03研究中国分中心之一的研究者，现任中山大学孙逸仙纪念医院副院长姚和瑞教授团队为我们从药物机制、抗肿瘤疗效和副作用等全方位解读本次发表的数据。
乳腺癌已成为全球女性中发病率居首位的恶性肿瘤，严重危害女性生命健康，其中HER2阳性乳腺癌占比25%左右。以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为基础的抗HER2靶向治疗，显著提高了早期HER2阳性乳腺癌患者的pCR率；同时，CLEOPATRA III期临床研究也奠定了THP方案在晚期一线的标准治疗地位，大大改善了晚期HER2阳性乳腺癌患者的生存预后。但目前晚期乳腺癌仍然是难以治愈的，由于HER2胞外段的截短和表位掩盖，HER2下游信号通路如PI3K/AKT/mTOR通路活性增加，替代信号传导通路的的上调等原因，绝大多数患者最终对治疗产生耐药而发生疾病进展，约一半的患者总生存期（OS）不足5年。
疾病进展进入二线治疗后，方案选择和疗效均有限，患者的PFS和OS较一线治疗明显缩短。EMILIA研究发现， T-DM1与卡培他滨+拉帕替尼相比，显著改善了患者的中位无进展生存期（9.6 vs. 6.4个月）和中位总生存期（30.9 vs. 25.1个月）。至此，2013年2月T-DM1获批成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗全球标准方案。之后，小分子TKI如吡咯替尼、新一代的ADC药物等纷纷在HER2阳性晚期乳腺癌人群中进行了探索，二线治疗亟需更多、更优的方案选择来满足临床需求。
T-DXd是新一代ADC药物的代表，相比第一代ADC药物T-DM1，它在多个方面进行了药物机制的设计优化。高度活性的拓扑异构酶I抑制剂DXd载药、独特的四肽连接子、更高的抗体载药量（1:8）、强效的“旁观者效应”等等，这些优秀特性赋予了T-DXd更强的抗肿瘤活性和良好安全性。
DESTINY-Breast03是一项国际多中心、随机对照、III期临床研究，纳入既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，按1:1随机分入T-DXd （5.4 mg/kg q3w）组或T-DM1（3.6 mg/kg q3w）组。入组的患者允许有稳定性脑转移灶，且研究对入组患者的激素受体状态、是否接受过帕妥珠单抗治疗和内脏转移等进行了预设分层。主要研究终点为独立评审委员会（BICR）评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、OS、ORR、缓解持续时间及安全性等。
2021 ESMO大会首次公布了DESTINY-Breast03相关研究结果，进一步在2022年3月24日《新英格兰医学》杂志上正式发表了中期分析全文。自2018年7月20日至2020年6月23日期间，在15个国家的169家研究中心入组了共计524例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者， T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为16.2个月和15.3个月，两组的人口统计学和基线疾病特征相似。
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结果显示，根据盲态独立中心审查评估，T-DXd治疗在无进展生存期方面的获益显著优于T-DM1，达到了研究的主要终点。T-DM1组的中位无进展生存期为6.8个月（95%CI，5.6至8.2），而T-DXd组尚未达到（95%CI，18.5至无法估计）。T-Dxd组和T-DM1组的12个月PFS率分别为75.8%(95%CI，69.8-80.7)和34.1%(95%CI，27.7-40.5)；疾病进展或任何原因死亡的风险比为0.28(95%CI，0.22～0.37；P < 0.001)。而研究者评估的T-DXd组的中位无进展生存期为25.1个月（95%CI，22.1～无法估计），T-DM1组为7.2个月(95%CI，6.8～8.3)（风险比，0.26；95%CI，0.20～0.35；P < 0.001）。
表1. 预先设定的亚组PFS分析
亚组分析的结果与2021 SABCS大会所报道的DESTINY-Breast03亚组数据相一致。在所有亚组中，无论激素受体的状态、既往帕妥珠单抗治疗、既往治疗线数、是否有内脏转移及是否有稳定的脑转移灶等，T-DXd组的无进展生存期（通过盲态独立中心审查评估）均显著优于T-DM1组。在既往未接受过治疗或仅接受过一线治疗的患者中，疾病进展或全因死亡的风险比为0.33，在既往接受过二线及以上治疗的患者中，疾病进展或全因死亡的风险比为0.28。
在2022年2月17日的第19届日本肿瘤内科年会（JSMO），韩国首尔大学医院?石雅（Seock-Ah Im）教授、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士等，也曾代表DESTINY-Breast03研究协作组公布了亚洲患者的亚组结果（来自中国、韩国、日本等309例患者，占比总入组患者人数的59%），T-DXd与T-DM1相比，12个月的PFS率分别为72.6%和26.0%，疾病进展风险降低了73%，与全球患者总体结果基本一致。
此次全文报道的总生存期数据提示，T-DXd组12个月的OS率为94.1%(95%CI，90.3～96.4)，T-DM1组为85.9%(95%CI，80.9～89.7)，死亡风险比：0.55；95%CI，0.36-0.86；P = 0.007）。然而，治疗组之间的差异未达到预先规定的显著性临界值(P < 0.000265)。当然，总生存期的数据尚不成熟，我们期待长期随访披露更多的数据。
T-DXd的抗肿瘤活性方面同样令人惊艳：79.7%(95%CI，74.3-84.4)的T-DXd组患者和34.2%(95%CI，28.5-40.3)的T-DM1组患者达到总体（完全或部分）缓解，其中T-DXd组和T-DM1组分别有42例(16.1%)和23例(8.7%)患者达到完全缓解。疾病控制率（定义为完全缓解、部分缓解、或疾病稳定）分别为96.6%（T-DXd组）和76.8%（T-DM1组）。
表2.最常见药物相关不良事件和判定的药物相关间质性肺疾病或非感染性肺炎
T-DXd和T-DM1的中位治疗持续时间分别为14.3个月和6.9个月。T-DXd组和T-DM1组任何级别的药物相关不良事件发生率分别为98.1%和86.6%，3级或4级药物相关不良事件发生率为45.1%和39.8%。T-DXd组最常报告的任何级别的药物相关不良事件为恶心（72.8%的患者）、疲乏(44.7%)和呕吐(44.0%)；两种治疗中均未报告5级药物相关不良事件。
在药物相关间质性肺病或肺炎方面，独立分析委员会确定了T-DXd治疗患者中，有27例(10.5%)药物相关事件（7例发生1级事件，18例患者发生2级事件，2例发生3级事件）；5例(1.9%)接受T-DM1的患者（4例发生1级事件，1例发生2级事件）。两个治疗组中均未发生此类4级或5级事件，大多数患者在数据截止时已恢复。与DESTINY-Breast01相比，DESTINY-Breast03研究中间质性肺炎的发生率有所下降，说明在前线接受治疗的患者可能因为合并症少、体力评分相对好，从而间质性肺炎的发生率相对更低。
这项全球多中心Ⅲ期试验中，共计524例患者随机分组接受治疗，其中中国大陆有12家中心参与研究，65例中国患者入组，共同为DESTINY-Breast03研究提供了中国人群的疗效数据，同时也说明我们中国研究者在全球新药研发中具有关键的学术地位。我们中心亦有幸参加本项研究，在此，要衷心感谢受试者及其家属对本研究、对乳腺癌领域发展的支持与贡献。
表3.参与DESTINY-Breast03研究的中国大陆研究机构和研究者
T-DXd作为新一代ADC药物，基于DESTINY-Breast03前所未有的令人瞩目的优越疗效， 标志着HER2阳性乳腺癌治疗将进入真正意义的ADC时代。T-DXd将成为新的国际二线标准治疗，使晚期HER2阳性乳腺癌患者取得更好的疾病控制和预后。作为第一项T-DXd的III期临床研究，DESTINY-Breast03将奠定T-Dxd在HER2阳性晚期乳腺癌中的二线突破性地位，使得HER2+晚期乳腺癌患者的生存期有了质的飞越。我们期待这样强效的药物尽快在中国大陆上市，造福更多的患者！也让我们中国医生手中有更强的抗争肿瘤的武器，为健康中国2030不懈努力！
后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！
专家简介
姚和瑞
教授、主任医师，博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院副院长
乳腺内科主任、1期临床研究中心主任、肿瘤科副主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤心脏病学分会常务委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
广东省医学会临床研究学分会副主任委员
广东省医院协会医学伦理专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤学分会副主任委员
汪颖
中山大学孙逸仙纪念医院副主任医师，医学博士，硕士生导师
乳腺肿瘤中心 党总支书记
乳腺内科 副主任
第五届羊城好医生
中国女医师协会乳腺疾病研究中心青委会常委
中国临床肿瘤学会CSCO青委
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会主委
广东省医学会肿瘤学分会青委会副主委
广州市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
2017年获得美国ASCO大会的壁报展出
主持国家自然科学基金青年及面上项目
主持逸仙临床研究培育项目
以第一/共同第一作者在《Clin Cancer Res》、《Breast Cancer Res Treat》等期刊发表SCI论文
京公网安备 11010502033352号