（*以下文中提及仑伐替尼特指乐卫玛^®）

 

编者按：在过去的2021年中，肝癌系统治疗领域有一揽子重磅研究成果公布，中国晚期肝癌患者的系统治疗选择中又增加了不少新的免疫联合治疗方案。此外，肝癌的（新）辅助治疗、转化治疗领域的突破也呈现百花齐放的喜人形式。在翻开崭新的2022年之际，复旦大学附属中山医院高强教授将在本期“博闻强记聊愈肝”栏目中与大家总结2021年肝癌系统治疗进展。

 

近年来，肿瘤治疗领域突飞猛进，各种创新性的靶向、免疫及其组合治疗方案的不断涌现。在中国，肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma， HCC）负担很高，患者总体预后不良。令人欣慰的是，系统治疗在HCC治疗领域的这3年间大放异彩，为肝癌患者提供了更多的治疗选择和更长的生存获益。笔者将2021年HCC系统治疗的重磅研究成果进行解读。

 

 

2021年ASCO GI大会公布了 IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究的总生存期（OS）的更新数据[1]，并对中国患者人群、Vp4型门静脉癌栓患者[2]进行了亚组分析。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”方案）组显著优于索拉非尼组：中位OS分别为19.2月vs13.4月，中位无进展生存期（PFS）为6.9月vs 4.3月，客观缓解率（ORR）为30% vs 11%（RECIST1.1标准）。“T+A”组疾病控制率（DCR）为74%，中位疾病控制时间达18.1月。在194例中国患者人群中，中位OS为24.0月vs 11.4月，显著降低中国患者47%的死亡风险。在Vp4型门静脉癌栓患者进行亚组（48例/25例）分析：中位OS为7.6月vs 5.5月；中位PFS为5.4月vs 2.8月， ORR为23% vs 13%，故“T+A”组优于索拉非尼的益处与意向治疗分析患者一致[2]。在2021年ESMO年会上IMbrave150研究公布无大血管侵犯或肝外扩散的患者进行了亚组（72例/39例）分析数据[3]：中位OS分别为24.6个月 vs 18.1个月，中位PFS时间9.6个月vs 8.3个月）。2021年7月在Lancet Oncol[4]发表了IMbrave150研究中“T+A”组在患者报告的生活质量、功能和疾病症状方面具有临床意义的益处，加强了联合治疗相对于索拉非尼在不可切除HCC患者中的积极获益风险特征。“T+A”组和索拉非尼组的3-4级治疗相关不良事件（TEAE）率为43% vs 46%，安全性和耐受性与已知的单药治疗的安全性一致。2021年我国原发性肝癌诊疗规范[5]以1B类证据将“T+A”方案用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌病人。

 

2021年7月发表于Lancet Oncol上的ORIENT-32研究[6]显示，信迪利单抗-贝伐珠单抗生物类似药（”双达“方案）组显著优于索拉非尼组：中位随访时间为10.0个月，中位PFS为4.6月vs2.8月， OS差异显著（未达到 vs 10.4个月）。“双达”方案组死亡风险下降43%，疾病进展风险下降44%。“双达”方案安全性也较好。在2021年我国原发性肝癌诊疗规范中，“双达”方案也以1B类证据批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗[5]。

 

2021年10月15日，阿斯利康官网上公布了肝癌一线治疗领域备受关注的HIMALAYA研究的OS结果：度伐利尤单抗（Durvalumab，D）联合CTLA-4单抗Tremelimumab（T）对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的疗效和安全性的全球多中心Ⅲ期临床研究。332例经索拉非尼治疗进展或不耐受/拒绝索拉非尼治疗的既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者，随机分为4组：T300+D组、单药D组、单药T组和T75+D组。所有治疗组患者中均观察到临床获益，其中T300+D组优势最明显，中位OS 18.73月，ORR为24%。T300+D组缓解持续时间（mDOR）尚未达到，其余3组mDOR均超过了11.0月。双免疫方案显著延长患者的OS，并没有增加严重的肝毒性。此外，度伐利尤单抗单药治疗的OS也不逊于索拉非尼单药治疗，比索拉非尼具有更好的耐受性，为晚期肝癌的一线治疗提供了新的选择。

 

2021年ASCO大会公布了KEYNOTE-224[8]队列2的更新结果，结果示ORR为16%，中位DOR未达到。最佳总体缓解为：0例完全缓解(CR)、8例部分缓解（PR）(16%)，DCR为57%。中位疾病进展时间（TTP）为4.0月，中位PFS 4.0月，中位OS 17.0月，12个月PFS率24%，OS率58%。队列2的更新结果继续显示帕博利珠单抗持久的抗肿瘤活性、有前景的OS和可管理的安全性，这项研究为以帕博利珠单抗-based方案治疗HCC提供了有力支持。

 

2021年12月发表在Lancet Oncol上的CheckMate 459[9]研究是目前唯一已完成的免疫抑制剂单药对比索拉非尼的III期临床研究，免疫抑制剂单药疗效有限。中位OS分别为16.4月 vs 14.7月（P= 0.075），由于OS差异未达到预先设定的统计学显著性阈值（HR 0.84，P= 0.0419），故与索拉非尼相比，一线纳武利尤单抗治疗并未显著改善总生存期，但在晚期肝细胞癌患者中仍能观察到其临床抗肿瘤活性和良好的安全性。

 

2021年ESMO Asia会议上公布了COSMIC-312[10]研究结果，卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌，中位OS分别为15.4月 vs 15.5月，中位PFS为6.8月 vs  4.2月。完整剂量的卡博替尼单药对比索拉非尼临界地延长患者PFS，中位PFS为5.8月 vs  4.3月，但该结果未能达到预设的中期分析的统计学差异。安全性方面，G3-5 TRAE在联合治疗组为53%，而完整剂量的卡博替尼单药组为55%，索拉非尼组则为33%。COSMIC-312研究的最终OS分析将在2022年初进行。卡博替尼联合阿替利珠单抗显著改善肝癌患者PFS，这提示卡博替尼联合阿替利珠单抗是能降低晚期肝癌患者疾病进展或死亡风险的治疗。

 

2021年ASCO大会和ESMO大会分别公布了康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4 双特异性抗体（KN046[11]和AK104[12]）联合仑伐替尼（乐卫玛^®）用于晚期肝癌的一线研究。KN046研究共入组25例患者，可肿瘤评估的患者21例， 依照RECIST v1.1标准，ORR和DCR分别为57%和95%（RECIST v1.1），依据mRECIST标准， ORR和DCR分别为76.2%和95%，TEAE率为64%，≥3级TEAE率为20%。AK104研究入组30例患者，18例可评估抗肿瘤效应，ORR为44.4%（8/18），DCR为77.8%（8例PR、6例SD），中位PFS未达到。安全性方面，≥3级TEAE率为26.7%。

 

 

2021年ESMO WCGI大会公布了RATIONALE 208[13]的研究结果，替雷利珠单抗展现了令人鼓舞且持久的临床疗效和生存获益：中位PSF 2.7月，中位OS 13.2月，其中接受过一线和二线及以上治疗患者的中位生存时间分别为13.8月和12.4月。总人群ORR为13.3%，其中接受过一线和二线及以上治疗患者的ORR分别为13.8%和12.6%。基于以上研究结果，替雷利珠单抗在2021年原发性肝癌诊疗规范中以1B类证据被批准用于至少经过一次全身抗肿瘤治疗的肝癌病人的治疗。2021年11月5日替雷利珠单抗作为肝癌二线治疗适应症在国内上市。

 

2021年7月在Lancet Gastroenterol Hepatol发表了AHELP研究结果[14]，阿帕替尼用于中国晚期癌患者二线治疗中，与安慰剂组相比，阿帕替尼中位OS为8.7月 vs 6.8月，中位PFS为4.5月 vs 1.9月，ORR为10.7% vs 1.5%，TRAEs发生率为97.3% vs 70.8%。与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长二线或以上晚期肝癌病人的中位生存时间，死亡风险降低21.5%， 疾病进展风险下降52.9%。基于AHELP前期研究结果，2020年12月31日，阿帕替尼被NMPA批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌病人，并以IB类证据被2021年原发性肝癌诊疗规范推荐。

 

 

2021年ASCO大会上，一项新辅助研究显示在15例临界可切除的肝癌患者接受卡博替尼联合纳武单抗治疗[15]，其中 14 例完成了药物治疗和手术评估。12 例接受了 R0 切除，其中 5 例出现了主要病理缓解（MPR）或病理学完全缓解（pCR）。中位随访 1 年后，这 5 例中的 4 例患者未出现复发。

 

2021年ASCO会议报道了新辅助FOLFOX肝动脉灌注化疗（HAIC）可改善超米兰标准的可切除BCLC A/B期HCC的预后[16] ，新辅助治疗组的 OS 优于直接手术组，两组的1-、2-、3-年生存率分别为 92.9%、78.6% 和 63.5% vs 79.5%、62.0% 和 46.3%。1年PFS分别为50.4%和42.8%。而手术后无复发生存率RFS 则没有统计学差异（P=0.385），1 年RFS分别为47.3% 和 42.8%。新辅助肝动脉灌注化疗可以明显降低肿瘤负荷，ORR为63.6%，部分患者达到完全缓解（CR），术后病理证实pCR率为10.1%。随访3年OS率为63.5% vs 46.3%；术后存在病理微血管侵犯的比例为11% vs 39%。

 

2021年ASCO大会报道了一项评估“双艾”方案用于可切除HCC围手术期治疗的有效性与安全性的单中心（江苏省人民医院）、单臂、前瞻性、Ⅱ期临床研究[17]，基于RECIST 1.1和mRECIST评估的ORR分别为3/18（16.7%）和8/18（44.4%），MPR为29.4%。探索性分析显示，与无应答组相比，应答组活检病变组织中CXCL10和CXCL11的表达较高，而MS4A4A的表达较低，提示CXCL10、CXCL11和MS4A4A可能作为预测“双艾”方案治疗HCC患者病理缓解的潜在标记物。

 

2021年ASCO会议报道了一项仑伐替尼（乐卫玛^®）联合PD-1抑制剂用于不可切除肝细胞癌转化治疗的可行性开放标签、非随机的Ⅳ期研究[19]，在49例可评价患者中，转化率为51.0%， 接受转化根治性切除术率30.6%（15例/49例）。中位随访时间为271天，ORR为53.1%，DCR为69.4%（34/49），15例接受手术的患者的中位RFS和中位OS均未达到，1年OS率为74.1%，1年RFS率为61.1%，TRAE率46.9%（23/49），其中≥3级TRAE率为6.1%。生物标志物探索性分析显示，应答者中存在更多的CD8+T细胞和M1巨噬细胞，转化治疗可促进治疗敏感患者巨噬细胞向M1型分化，治疗后肿瘤M1/M2比值，应答者高于无应答者，应答组KMT2C突变频率（错义和剪接）较高。

 

 

2021年ASCO大会上，Kudo教授公布了NIVOLVE研究[20]，明确了纳武利尤单抗作为肝癌手术切除或射频消融后辅助治疗的疗效和安全性。纳武利尤单抗辅助治疗的1年RFS率为76.7%，中位RFS为26.0个月；WNT/β-catenin信号通路相关基因拷贝数增加、WNT/β-连环素信号通路激活、Foxp3+细胞和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞数量较少，均可预测纳武利尤单抗辅助治疗后的复发风险。

 

2021年ASCO大会上，医科院肿瘤医院赵宏教授[21]汇报了一项的多中心、随机、对照II期研究，在接受手术切除且高危复发的患者中，比较“双艾”方案对照肝动脉灌注用于术后辅助治疗的疗效，与对照组相比，治疗组复发或死亡的风险比为0.48（FAS，P= 0.2992）和0.38 （ITT，P= 0.0910）。治疗组和对照组的中位RFS分别为未达到和10.5个月。”双艾”方案在CNLC II-III期HCC患者术后辅助治疗中显示出良好的疗效[22]，并具有良好的耐受性，45例CNLC II和III期肝细胞癌的术后辅助治疗，中位随访时间为21.5月，中位RFS 11.7月，术后1年OS率和1年RFS率分别为97.8%和48.9%，2年OS率和2年RFS率分别为75.7%和41.0%。TRAE率为26.7%，其中≥3级TRAE为2.2%。目前III期临床研究（325 研究）正在招募患者中（NCT04639180）。

 

2021年APPLE大会周俭教授汇报了仑伐替尼（乐卫玛^®）用于CNLCⅡb期和Ⅲa期肝细胞癌患者根治性（R0）切除术后辅助治疗的疗效及安全性[23]研究结果，有24例至少有一次随访数据的患者被纳入此次分析，中位随访时间为6.2月。1年无复发生存率在数据截止时还不成熟，中位无复发生存期为9.0月，1例患者死亡（与疾病复发无关）。TRAE率为79.2%，其中≥3级TRAE为8.4%。

 

2021年AACR大会公布了复旦中山医院单中心仑伐替尼（乐卫玛^®）应用超出米兰标准肝细胞癌肝移植术后早期复发的安全性和有效性的数据[24] 。与匹配的对照组相比，使用仑伐替尼（乐卫玛^®）治疗的患者有改善OS的倾向（24个月OS率，87.3% vs 63.9%；P=0.169）。多因素分析发现仑伐替尼（乐卫玛^®）治疗是肝移植术后肿瘤复发的独立保护因素（HR=0.342；P=0.015）。肝移植术后仑伐替尼（乐卫玛^®）治疗是一种安全有效的治疗方法，可降低超出米兰标准的HCC患者肝移植术后复发。

 

 

2021年ESMO大会上IMMUTACE研究[25]评价了纳武利尤单抗联合以生物标志物为导向的经动脉化疗栓塞 (TACE)治疗中期HCC的疗效和安全性。中位随访14.6月，ORR为71%，mPFS为6.14月，mOS为28.32月，≥3级TRAE率为34.7%。TACE联合纳武利尤单抗在未接受过系统治疗的中期肝癌中达到了主要研究终点。

 

2021年ESMO大会上日本学者分享了一项多中心、II 期研究（LEOPARD）[26] ，研究分析了仑伐替尼（乐卫玛^®）联合肝动脉灌注化疗治疗一线晚期肝细胞癌患者的疗效数据：ORR为45.7% （RECIST v1.1标准）和 64.7% (mRECIST标准)，中位PFS为6.3月，中位OS为17.2月，HAIC治疗的基础上加上仑伐替尼（乐卫玛^®），疗效稍提高，但总体OS 数据并不理想。

 

2021年ESMO会议上中山大学肿瘤防治中心发布了单中心II期研究TRIPLET的数据[27]，在BCLC C 期肝癌患者中一线使用 FOLFOX 方案肝动脉灌注化疗（HAIC）联合”双艾方案”，ORR为 61.54% （RECIST v1.1）和76.92%（mRECIST 标准），DCR 92.31%。6 月 PFS 率为 73.7%，1年OS率则高达 90.7%，≥3级TRAE为69.23%。

 

2020年ASCO中山大学肿瘤防治中心石明教授团队评估了及特瑞普利单抗联合肝动脉灌注化疗用于晚期肝癌（LTHAIC）的研究结果 [28]，中位随访时间11.2月， 6个月PFS率为80.6%，mPFS为10.5个月，mOS目前仍未达到（RECIST 1.1标准），ORR为63.9%（RECIST1.1标准）和66.7%（mRECIST标准），其中5例（13.9%）患者达到CR，mDOR达到12.1月。有8例患者达到降期转化标准，其中1例患者接受肝移植，4例患者接受手术切除治疗（其中1例达到pCR）。

 

 

随着2021年肝癌系统治疗一系列重磅研究成果发表，晚期肝癌系统治疗的新时代已拉开序幕。2021年2月，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案RESCUE成果发表，“双艾”组合方案OS 也达到20个月左右，良好的疗效和安全性令人鼓舞，且“双艾”组合方案经济实惠，这项研究将改变国内晚期肝癌的一线和二线标准治疗。2021年6月，替雷利珠单抗治疗获批肝癌适应症，并于2021年11月5日上市，成为第二个在中国获批肝癌适应症的免疫检查点抑制剂。2021年7月，IMbrave150 [1-4]和ORIENT-32[6]研究成果相继发表，“T+A方案和“双达”方案正式被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除HCC患者，并均列入2021年原发性肝癌诊疗规范的肝癌的一线治疗首选方案。T+A”方案和“双达”方案亦成为肝癌系统治疗的里程碑，具有划时代意义，预示今后肝癌的临床研究将不能再以索拉非尼作为对照了。2021年10月15日，HIMALAYA研究[7]报道度伐利尤单抗联合 Tremelimumab一线治疗晚期HCC患者的III期中达到了OS主要终点，提示双免疫治疗方案显示出了巨大的潜力，可能首次成为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案。

 

2021年是系统治疗在肝癌领域取得再次取得重大突破的一年，将进一步改变肝癌的临床实践。系统治疗联合局部治疗，可明显提高治疗应答率，延长生存时间，助力转化治疗；应用于术后辅助治疗，提高RFS，延缓复发，给肝癌的治疗策略带来了一系列变革。仑伐替尼（乐卫玛^®）通过REFLECT研究以其优秀的抗肿瘤活性在系统治疗中脱颖而出，系统治疗中以仑伐替尼（乐卫玛^®）为基础的联合治疗可能带来更好的生存获益，多项研究提示仑伐替尼（乐卫玛^®）联合免疫治疗或局部治疗可实现1+1>2[15，16，19，23，24，26，28]，甚至可成为一线”T+A”方案进展后的后线备选方案[29]。仑伐替尼（乐卫玛^®）自身具有免疫调节活性的独特优势，能够对免疫细胞群进行调节，增强抗肿瘤免疫，仑伐替尼（乐卫玛^®）与我国自主研发的KN046或AK104（PD-1+CTLA-4双特异性抗体）联合给药，一线治疗晚期肝癌的ORR分别高达57%和44.4%[15，16]，已经超出了联合治疗ORR的平均水平。

 

然而HCC的系统治疗仍面临诸多挑战和问题， 目前即使是免疫联合靶向药物，ORR反应率仍然有待于进一步改善；系统治疗获益人群的选择仍不明确，免疫治疗应答的生物标志物正处于探索阶段；系统治疗后的后线治疗方案也是目前亟待解决的问题。很多肝癌患者期待着更多更有效的我国自主研发的新药能够进一步提高治疗效果。相信未来在更多的临床研究和真实世界的探索中，肝癌的系统治疗越来越精准，实现新的飞跃。

 

参考文献：

 

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[29]Clinical outcomes with multikinase inhibitors after progression on first-line atezolizumab plus bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma: A multinational， multicenter retrospective study（2021ASCO Abstract #272）

 

专家简介

 

图片高 强

 

复旦大学附属中山医院肝脏外科主任医师、教授、博导

 

复旦大学肝癌研究所办公室主任

 

长江学者奖励计划“特聘教授”

 

万人计划、国家优青、全国青年岗位能手

 

上海市优秀学科带头人、优秀学术带头人、曙光学者

 

中国抗癌协会青年理事会理事

 

中国病生学会免疫分会青委会主任委员

 

中国医师协会肛肠转化医学分会副组长

 

主要从事肝胆外科和肝脏移植工作，擅长微创外科，以第一或通讯（含共同）作者发表SCI 论著50余篇，包括Cell、J Clin Oncol、J Hepatol、Cell Res、Gut、Gastroenterology、Hepatology、Nat Commun、Mol Cancer、Clin Cancer Res、Cancer Res等杂志。主持科研项目20多项，包括国自然重大研究计划、国际合作重点项目、面上及优青项目等。曾获教育部自然科学一等奖、华夏医学科技奖一等奖、上海市科技进步一等奖、教育部青年科学奖、全国优博论文、药明康德生命化学研究奖、树兰医学青年奖、吴孟超医学青年奖、复旦大学十大医务青年和校长奖等荣誉和奖励