编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体２（HER2）均为阴性的乳腺癌，约占乳腺癌的15%～20%。由于缺乏有效的治疗靶点，TNBC一直为乳腺癌治疗的难点。相较于其他亚型，TNBC具有较高的突变负荷、PD-L1表达，并具有较多的肿瘤浸润淋巴细胞，这些特点提示TNBC可能对免疫治疗敏感，为探索TNBC的有效治疗方案提供了新方向。近年来，免疫治疗药物在TNBC治疗领域开展了一系列临床研究，并取得了突破性进展。

 

本次SABCS会议中TNBC免疫治疗领域的两项重要研究KEYNOTE-522及KEYNOTE-355都进行了进一步更新，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授对相关研究数据进行了点评。

 

 

KEYNOTE-522（NCT03036488）是一项在早期TNBC中进行的新辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗，辅助治疗阶段继续使用帕博利珠单抗或安慰剂的前瞻性Ⅲ期临床研究。既往公布的研究结果已证实，帕博利珠单抗联合化疗组在无事件生存（EFS）方面具有统计学意义和临床意义的改善。为了评估EFS主要结果的稳健性和一致性，研究者对EFS进行了预设的敏感性和亚组分析，本次SABCS大会公布了相关研究结果。

 

 

该研究入组了1174例早期TNBC患者（AJCC分期：T1c N1-2或T2-4 N0-2），按2：1比例随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇+卡铂（4周期）+阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺，术后患者接受辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗9周期或至复发或不可耐受的毒性。经过中位39.1个月随访，截止到2021年3月23日，两组EFS分别为84.5%对比76.8%（HR=0.63，P=0.00031）。

 

 

对EFS进行了5项预设敏感性分析，评估了不同数据删失规则及不同事件定义对于EFS结果的影响。不同敏感性分析结果显示，新辅助帕博利珠单抗联合化疗后辅助帕博利珠单抗在EFS上具有稳健的获益，并不受到删失规则及事件定义的影响。

 

 

 

预设亚组分析包括淋巴结状态（阳性或阴性）、分期（Ⅱ期或Ⅲ期）、绝经状态（绝经前或绝经后）、HER2状态（IHC为2+/FISH-或0-1+）和LDH（＞ULN或≤ULN）。亚组分析显示帕博利珠单抗组在不同亚组中展现出一致的获益。

 

 

 

安全性数据与各药物既往毒性谱一致，辅助帕博利珠单抗期间免疫相关AE的发生率为10.2%、其中3级及以上的发生率为2.9%。

 

 

KEYNOTE-522是首个在早期TNBC中开展的新辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗，辅助治疗阶段继续使用帕博利珠单抗或安慰剂的前瞻性Ⅲ期临床研究。已公布的数据显示，该研究的双终点都取得了阳性结果，基于该研究结果，FDA已批准帕博利珠单抗用于高危早期TNBC患者。

 

本次SABCS公布该研究预设的敏感性分析及亚组分析结果。显示帕博利珠单抗联合新辅助化疗后辅助帕博利珠单抗治疗具有稳健且一致的获益。其中敏感性分析1探索了不同数据删失规则对于EFS的影响，旨在排除术后开始新的抗肿瘤治疗对于研究结果的影响。CREATE-X研究结果显示辅助使用卡培他滨6-8 周期可以显著改善接受新辅助non-pCR的TNBC患者的预后。本研究中两组分别有4%与3.3%患者接受了卡培他滨治疗，敏感性分析1结果显示帕博利珠单抗组的获益并不来自于卡培他滨的治疗。目前对于早期高危TNBC患者的强化辅助治疗的最优选择尚无一致的结论。基于CREATE-X 研究的卡培他滨、OlympiA研究的奥拉帕利以及基于KEYNOTE-522研究的辅助帕博利珠单抗治疗，以上三种药物如何进行联合或者取舍，还有待进一步研究数据。

 

针对KEYNOTE-522研究的另一个讨论热点即辅助帕博利珠单抗治疗的必要性。同样探索免疫治疗在早期TNBC新辅助治疗中疗效的I-SPY及GeparNUEVO均仅在新辅助治疗期间加用免疫治疗，目前I-SPY公布数据显示新辅助治疗中加用免疫治疗可以提高患者pCR率，但尚未公布EFS的数据；GeparNUEVO研究中，新辅助加用免疫治疗对于pCR的提高未达到预设终点，但显示可以显著提高患者EFS及DDFS。KEYNOTE-522研究公布的安全性数据显示辅助帕博利珠单抗使用期间免疫相关AE的发生率为10.2%，其中3级及以上的发生率为2.9%，提示辅助帕博利珠单抗期间安全性尚可。但对于KEYNOTE-522研究中达到pCR的患者辅助帕博利珠单抗是否带来进一步的获益，目前尚无答案。

 

 

KEYNOTE-355研究（NCT02819518）探索了在既往未经治疗的局部复发或转移性TNBC中，帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗疗效和安全性的随机对照Ⅲ期临床研究。研究结果显示，在PD-L1 CPS≥10的TNBC中，帕博利珠单抗相较于安慰剂可以显著延长患者的PFS与OS。而在CPS≥1的人群中，治疗组之间未达到统计学上的显著差异，在ITT人群中，根据预先确定的策略，无法进行统计学上的显著性检验。研究者进一步对于其他CPS的界值进行了亚组分析，并在本次SABCS中公布。

 

该研究共纳入了847例受试者，按照2:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇100mg/m2 d1，8，15 q4w，或紫杉醇90mg/m2 d1，8，15 q4w，或吉西他滨1000mg/m2 d1，8 q3w/卡铂AUC= 2 ，d1，8 q3w）或安慰剂联合化疗，至多给予35周期帕博利珠单抗或安慰剂，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。根据化疗方案（紫杉类对比吉西他滨/卡铂）、PD-L1水平（CPS≥1对比＜1）和之前（新）辅助治疗化疗方案是否相同（是对比否）对患者进行分层。主要研究终点是PD-L1阳性患者（CPS≥10和≥1）和ITT人群PFS和OS。其他CPS亚组的风险比（HRs）和95%CIs基于未分层Cox模型。

 

 

数据截止到2021年6月15日，经过中位44个月的随访，分析显示，OS的HR（95% CI）在CPS≥10亚组为0.73（0.55～0.95），在CPS≥1亚组为0.86（0.72～1.04），在ITT人群为0.89（0.76～1.05）；PFS的HRs（95% CI）在CPS≥10亚组、CPS≥1亚组和ITT人群中分别为0.66（0.50～0.88）、0.75（0.62～0.91）和0.82（0.70～0.98）。

 

KEYNOTE-355研究结果显示，对于既往未经治疗的局部复发、转移性TNBC患者，PD-L1 CPS≥10的患者是帕博利珠单抗联合化疗的主要获益人群，PFS和OS均具有统计学意义的改善。PD-L1 CPS≥10作为界值可以很好的筛选出可以从帕博利珠单抗联合化疗中获益的TNBC患者。亚组分析结果提示，帕博利珠单抗的疗效随着PD-L1的富集而增加。但在早期TNBC相关研究中，KEYNOTE-522研究和IMpassion-031研究则提示无论PD-L1表达状态，均可以从免疫治疗的加入中获益，pCR率均有明显提升。

 

既往研究对于原发灶及转移灶成对标本进行分析发现，PD-L1和TIL的表达水平在转移灶中明显下降。随着抗肿瘤治疗的线数不断增加，肿瘤异质性逐步提高，肿瘤免疫微环境也在不断发生变化。如何寻找能够更好预测免疫治疗疗效的生物标志物是后续TNBC领域研究需要探索和解决的课题。

 

专家简介

 

王碧芸教授

 

复旦大学附属肿瘤医院 乳腺及泌尿肿瘤内科 主任

 

主任医师，硕士生导师

 

中国临床肿瘤学会CSCO青委会  候任主任委员

 

中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会  常务委员

 

中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会  委员

 

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会  常务委员

 

上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC 副主任委员兼秘书长，候任主委，青委主任委员

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会  常务委员

 

上海市抗癌协会青年理事会  常务理事

 

龚成成

 

复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科

 

毕业于复旦大学上海医学院，以第一作者发表多篇SCI收录论文，参加多项国际、国内学术会议。

 

主持3项科研基金。

 

中国女医师协会乳腺专业青委会 青年委员 

 

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业青年委员会 委员