免疫治疗是肿瘤治疗领域的一场革新，作为突变负荷不高的中弱免疫原性肿瘤，乳腺癌的免疫治疗起步较晚，但近年来的探索却如火如荼，免疫检查点抑制剂逐渐成为三阴性乳腺癌治疗的新选择。本文中，中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授对本届ESMO大会上三项乳腺癌免疫治疗的相关研究进行了分享与点评（KEYNOTE-355、KEYNOTE-522、NeoTRIPaPDL1），以飨读者。
VP7-2021--KEYNOTE-522：安慰剂对照研究，评价pembrolizumab+化疗新辅助治疗序贯pembrolizumab辅助治疗早期TNBC的疗效的Ⅲ期临床研究
背景：
KEYNOTE-522（NCT03036488）是一项在早期TNBC中pembrolizumab+化疗对比安慰剂联合化疗作为新辅助治疗及pembrolizumab对比安慰剂作为辅助治疗的Ⅲ期研究。先前分析显示，pembrolizumab+化疗组可显著提高TNBC的pCR率，并且获得EFS改善的趋势，此次报道的是预先设定的中期分析结果。
方法：
研究入组了未经治疗、无转移，经中心评估确诊的TNBC患者（AJCC分期：T1c N1-2或T2-4 N0-2），按2:1比例进行随机分组。pembrolizumab（200mg/Q3W）或安慰剂均联合紫杉醇+卡铂（4周期）+阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺（4周期），术后患者接受辅助pembrolizumab或安慰剂治疗9周期或至复发或不可耐受的毒性。根据淋巴结状态（+ vs -）、肿瘤大小（T1/T2 vs T3/T4）和卡铂方案（Q3W vs QW）进行分层。主要研究终点是pCR （ypT0/Tis ypN0）和EFS。
结果：
共入组1174例患者，其中pembrolizumab+化疗组784例，安慰剂+化疗组390例，截至2021年3月23日，中位随访37.8个月，pembrolizumab+化疗组观察到123例（15.7%），安慰剂组观察到93例（23.8%）EFS事件，两组36个月的EFS均未达到（84.5% vs 76.8%）。最常见的EFS事件为远处转移，pembrolizumab+化疗组为60例（7.7%），安慰剂组为51例（13.1%）。
pembrolizumab+化疗组获得OS改善的趋势（HR=0.72，95% CI: 0.51～1.02），随访仍在进行中。3级及以上的AEs，pembrolizumab+化疗组发生率为77.1%，安慰剂+化疗组为73.3%，两组死亡发生率分别为0.5%和0.3%，任何级别免疫治疗介导的AEs为43.6%和21.9%。
结论：
与安慰剂组相比，pembrolizumab+化疗新辅助治疗序贯pembrolizumab辅助治疗早期TNBC治疗可获得统计学和临床意义的EFS改善。
专家点评
KEYNOTE-522研究首次尝试将免疫治疗前移至免疫状态更好的新辅助阶段。该研究入组了1174例早期高危TNBC患者，2:1随机分配至pembrolizumab或安慰剂联合的新辅助化疗组，术后患者继续接受pembrolizumab或安慰剂辅助治疗9周期。试验采用双终点设计，主要终点之一pCR已经取得阳性结果，免疫联合组pCR可达64.8%，也是迄今TNBC新辅助治疗获得的最高pCR。本次会议报道了另一生存终点结果，与化疗相比，免疫联合组3年EFS提高7.7%，无远处转移生存提高7.5%。大部分免疫相关不良反应发生在新辅助阶段，总体安全可控。这一研究结果促使pembrolizumab在今年7月26日获FDA批准用于TNBC新辅助治疗，并写入NCCN指南。
pembrolizumab对non-pCR患者的生存改善显著，EFS获益可达10.9%。所以pCR仅仅是免疫新辅助评效的一个指标，生存终点不可或缺。目前TNBC non-pCR患者的辅助强化方式有卡培他滨，胚系BRCA突变患者的parp抑制剂，那么未来免疫治疗背景下的强化治疗又将如何进行？在pCR患者中免疫联合组和化疗组之间的生存差异较小。提示对单纯化疗足够敏感的pCR患者应继续探索治疗的降阶。
在GeparNUEVO研究中，仅在新辅助阶段应用免疫检查点抑制剂即可获得长期生存获益，未来辅助免疫治疗方式及时长需要更多数据。与晚期乳腺癌不同，在KEYNOTE-522研究中，无论是pCR还是EFS，pembrolizumab在PD-L1阳性和阴性亚组中均可获益。所以探寻疗效及生存预测的分子标志物、寻找免疫新辅助治疗的优势人群，仍是早期TNBC免疫治疗研究的重大挑战。KEYNOTE-522为早期TNBC治疗打开了新局面，同时也提出了更多思考。
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