一名56岁日本男性因高热和意识障碍入院，昏昏欲睡，对简单的问题反应不佳。他患有右下叶肺腺癌，右上肺门淋巴结转移（cT2N2M0）。患者是一名出租车司机，55岁前吸烟（每天1包×35年），无其他病史或家族史。他在入院前10个月接受了右肺叶切除术，并接受了顺铂+长春瑞滨三个疗程的化疗，尽管PET扫描结果显示疾病进展并伴有多个新的转移性肺部病变。随后，患者接受了三个周期的卡铂+白蛋白结合型紫杉醇化疗。

 

17天前，患者针对转移性肺腺癌接受了PD-L1抑制剂atezolizumab的首次治疗。入院前约1周出现发热。神经系统检查显示意识障碍（格拉斯哥昏迷量表E3V3M6）和运动性失语；没有表现出锥体束受累、不自主运动、共济失调、感觉障碍或自主神经障碍的迹象；没有发现其他异常（包括颈部僵硬）。

 

入院时，使用钆对比剂的脑部磁共振成像未显示异常（图1）。脑脊液(CSF)分析显示细胞计数为20/μl，蛋白质166 mg/dl，葡萄糖73 mg/dl。脑脊液中的白介素6(IL-6)水平升高至82.9 pg/ml（正常水平<8.7 pg/ml[3]）。脑脊液的细菌培养、单纯疱疹病毒1+2和巨细胞病毒的聚合酶链反应呈阴性。副肿瘤性神经综合征的血清抗体（包括抗-Hu抗体）检测结果为阴性。因此，以上诊断排除了转移性脑肿瘤、细菌性脑膜炎、单纯疱疹脑炎和副肿瘤性神经综合征。

 

图1. 入院时的脑磁共振成像，以下没有异常发现：(a)弥散加权成像，(b)流体衰减反转恢复，(c)钆对比剂增强T1加权成像

 

这位患者被诊断为atezolizumab诱发的脑炎。住院第2天，给予1000 mg甲基泼尼松龙脉冲治疗3天。次日，高烧、意识障碍和运动性失语等症状立即好转。类固醇脉冲治疗后，患者开始口服泼尼松龙30 mg (0.5 mg/kg) 并逐渐减量。除了轻度细胞增多症 (12/μl) 外，CSF检查结果在第8天正常。IL-6值降至2.3 pg/ml。泼尼松龙的口服给药在第13天结束。随后，第14天进行的脑脊液研究显示，细胞计数接近正常(7/μl)，IL-6达到正常值(3.9 pg/ml)（图2）。患者在第16天出院，没有神经系统后遗症。出院后，患者接受了多西他赛+雷莫芦单抗联合方案治疗肺腺癌，无脑炎复发。

 

图2. 本病例的临床进程：CSF脑脊液；IL-6白介素6；mPSL甲基泼尼松龙；PSL泼尼松龙

 

 

脑炎是atezolizumab的一种罕见irAE。1/2期POPLAR试验（阿特珠单抗 vs. 多西他赛用于经治非小细胞肺癌患者）的irAE未报告脑炎。在随机III期OAK试验（atezolizumab vs 多西他赛用于经治非小细胞肺癌患者）中，609例接受atezolizumab治疗的患者中有5例（0.8%）发生了脑炎。[7] 此外，在随机III期IMpower 150研究中，（atezolizumab联合卡铂+紫杉醇±贝伐珠单抗 vs 卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗），373例患者中有1例(0.3%)发生了脑炎。[8] 这些患者在atezolizumab治疗约2周后出现脑炎，并出现发热和意识障碍，但一例体温正常的患者除外。[5] 脑脊液细胞增多、蛋白增高很常见。脑磁共振成像显示软脑膜强化或脑实质病变，只有两个病例无异常发现（包括本例）。尽管atezolizumab相关脑炎的治疗尚未完善，但这类脑炎对类固醇治疗的反应良好，不需要进一步给予其他治疗。[6] 另一方面，在某些与PD-1抑制剂纳武单抗相关的脑炎病例中，脑炎治疗还需要免疫球蛋白或血浆置换。[9，10]

 

irAE的确切病理生理学机制尚不明晰，一些潜在的机制包括针对肿瘤/健康组织中的抗原的T细胞活性增加、预存自身抗体水平增高、炎性细胞因子水平增加，以及直接结合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体和正常组织表达的CTLA-4而加剧补体介导的炎症。[1] 在本病例中，脑脊液中IL-6的水平在急性期升高，并在类固醇治疗后恢复正常。据我们所知，这是第一例检测脑脊液IL-6水平的免疫检查点抑制剂（ICI）相关脑炎病例。由于脑脊液中的IL-6是反映中枢神经系统炎症的代表性细胞因子，[3] 炎症细胞因子的过度增加可能是本病例发生脑炎的原因。自身抗体增加也可能是ICI相关脑炎的发生机制，因为一例纳武利尤单抗所致脑炎的病例报告鉴定出N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体，[9] 但本病例未发现脑炎相关的特异性自身抗体。

 

总之，本文介绍了一则atezolizumab治疗相关的脑炎病例，通过及时诊断和类固醇脉冲治疗获得成功。这种脑炎不需要长期口服泼尼松龙。脑脊液中的IL-6水平很好地反映了脑炎的严重程度。临床医生应意识到ICI治疗后发生脑炎的可能性。与ICI相关的脑炎病例报告很少，因此需要进一步研究以确立针对这种危及生命irAE的有效治疗方法。

 

来源

J Med Case Reports. 2020;14(88)