CLL的治疗模式历经化疗、免疫化疗，BTK抑制剂的出现推动CLL 治疗进入无化疗时代。多项头对头研究比较了BTK抑制剂±利妥昔单抗或第二代抗CD20单抗奥妥珠单抗，与FCR、BR以及苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗等方案一线治疗CLL的疗效优劣。其中ECOG 1912研究^[1]的研究对象是年轻（<70岁）不包括del(17p)的 CLL患者，而 ALLIANCE 202[2]以及iLLUMINATE[3]的研究对象则都是高龄包括del (17p)/TP53突变的CLL患者。研究结果均证实BTK抑制剂一线治疗CLL患者的无进展生存（PFS）明显优于传统免疫化疗^[1-3]。

述三项研究的亚组分析结果显示，对于IGHV突变型的低危CLL患者，接受FCR或BR的免疫化疗与接受小分子靶向药物治疗的长期生存接近。当前，免疫化疗仍然适用于年轻低危CLL患者。低危CLL被定义为不伴有TP53异常（包括17p缺失以及TP53突变）、同时IGHV突变型的CLL患者。 

RESONATE研究^{[4， 5]}比较了BTK抑制剂单药对比抗CD20单抗奥法木单抗治疗难治/复发CLL患者的疗效。结果显示，BTK抑制剂组的中位PFS明显优于对照组。

由此可见，无论是CLL的一线治疗还是复发难治CLL的治疗，BTK抑制剂都展示了显著的疗效，因此BTK抑制剂也获得了国内外CLL指南的推荐。

尽管BTK抑制剂提高了CLL的总体疗效，但BTK抑制剂单药长期服用的治疗模式存在未满足的需求：缓解深度有限，老年患者依从性差，长期使用给患者带来的经济负担，出现新的更具攻击性克隆的可能性。随着新药的不断涌现，CLL的治疗正在尝试通过靶向药物的联合使CLL达成微小残留病（MRD）清除。少数研究开始以MRD为驱动探索有限治疗模式。

有限周期联合治疗模式也逐渐进入大家的视线。研究表明深度MRD阴性可以转化为PFS获益，有限周期治疗的首要目标是停药时获得MRD阴性。

CLL14研究^[6]入组432例初治老年体弱 CLL患者，1：1随机接受12个周期的维奈克拉+6个周期的奥妥珠单抗（VenG）或12个周期的苯丁酸氮芥+6个周期奥妥珠单抗(Clb-Obi)，主要观察终点为研究者评估的PFS。中位随访52.4个月后，所有患者均停止治疗超过三年，在治疗结束30个月后，通过二代测序评估患者外周血MRD情况，VenG组中26.9%患者依然保持MRD阴性（<10-4），21.8%患者为低水平MRD状态（≥10-4且<10-2），13.4%患者为高水平MRD状态（≥10-2），而Clb-Obi组中三种MRD状态的比例分别为3.2%、8.8%和28.2%，提示Ven-Obi治疗能使患者获得更深度的疾病缓解。Clb-Obi组患者的中位PFS为36.4个月，4年PFS率为35.4%，而Ven-Obi组的中位PFS仍未达到，4年PFS率为74.0%，结果表明VenG方案能使患者获得更长的PFS。但是，伴有TP53异常的患者在停药后较快进展。BTKi长程治疗仍是高危患者一线治疗的可靠选择。

MURANO研究^[7]是头对头比较维奈克拉联合利妥昔单抗(VenR)对比BR方案治疗难治/复发CLL的随机对照Ⅲ期研究。2020年ASH会议上报道了MURANO研究停药后的长期随访结果^[8]，与对照组BR方案相比，VenR治疗24个月后停药，患者仍然能够持续PFS获益（53.6个月 vs 17.0个月）。同样MRD阴性可转化为PFS获益。但是高危CLL患者停药后MRD增殖率高，更易发生临床进展。

Dana-Farber癌症研究所^[9]探索了伊布替尼联合FCR（iFCR）方案治疗85例初治年轻CLL患者的有限周期的治疗模式，患者予伊布替尼420mg口服7天导入，然后进行iFCR6个周期治疗，后续伊布替尼2年的维持治疗，达成骨髓MRD阴性者停药，MRD阳性者继续伊布替尼治疗。中位随访16.5个月，iFCR治疗结束后2个月的CR/CRi且骨髓达成无法检测MRD（uMRD）率为33%（FCR方案的历史对照值为20%，p=0.0035），最佳骨髓uMRD率为84%。iFCR带来明显血液学毒性使得伊布替尼联合免疫化疗方案治疗CLL的研究不再成为热点。此外，MD Anderson癌症中心[10]也探索了iFCG方案一线治疗45例IGHV突变且不伴del(17p)/TP53突变的低危患者的有限治疗，首先给予患者3个周期iFCG治疗，获得骨髓MRD阴性的CR/CRi患者再予伊布替尼9个周期及奥妥珠单抗3个周期治疗，其它患者再予伊布替尼联合奥妥珠单抗9个周期治疗，治疗12个周期后骨髓达MRD阴性的患者停止所有治疗，骨髓MRD阳性患者继续伊布替尼的治疗。中位随访30.2个月，经过3个周期iFCG治疗，39%患者取得了CR/CRi，89%患者取得了BM uMRD，第12周期治疗后，73%患者取得了CR/CRi，100%患者取得了BM uMRD，41例停药中位随访18.7个月，无MRD复阳、疾病进展或Richter转化。

CAPTIVATE研究^[11]探索了有限疗程的伊布替尼联合维奈克拉治疗一线治疗年轻CLL患者的初步结果。有限疗程队列共纳入了159名之前未经治疗的CLL/SLL患者，中位年龄为60岁。患者接受了3个周期的伊布替尼导入和12个周期的伊布替尼+维奈克拉联合治疗。研究纳入的患者中相当一部分属于高风险亚组，包括17%携带有del（17p）/TP53突变的患者，18%携带del（11q）的患者，19%复杂核型的患者以及56%IGHV未突变的患者。研究中位随访27.9个月，其中有55%的患者达到了CR/CRi，各个高风险亚组的患者均获得了相似的CR率。在获得CR的88名患者中，78名患者（89%）的CR持续了超过1年。研究中患者的ORR为96%，77%的患者在外周血中达成了uMRD，60%患者的在骨髓中达成了uMRD。患者的24个月PFS和OS率分别为95%和98%。一线伊布替尼联合维奈克拉治疗CLL/SLL似乎对各种高风险亚组都同样有效，而且未发现新的安全性问题。

GLOW研究^[12]是探索有限周期伊布替尼联合维奈克拉对比苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗一线治疗老年衰弱CLL/SLL患者的随机对照临床研究。该研究入组了211例年龄≥65岁或年龄18-64岁且疾病累计评分（CIRS）>6或肌酐清除率<70 mL/min的初治CLL患者，同时排除具有del(17p)或TP53突变的患者。入组患者根据IGHV突变和del(11q)状态分层，按1:1随机。研究组伊布替尼给药3个周期后进行12个周期的伊布替尼联合维奈克拉治疗。主要终点为独立评审委员会评估的PFS。次要终点包括使用二代测序检测的骨髓MRD和完全缓解（CR）率等。中位随访27.7个月时，伊布替尼联合维奈克拉组的中位PFS未达到，苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组的PFS为21.0个月。亚组分析显示，伊布替尼联合维奈克拉组CIRS>6和年龄≥65岁的患者PFS也显著优于对照组。治疗结束后3个月，伊布替尼联合维奈克拉组在骨髓MRD阴性率为51.9%；对照组骨髓MRD阴性率仅为17.1%。伊布替尼联合维奈克拉组的CR/CRi率显著高于对照组，分别为38.7%和11.4%。

此外固定疗程的探索还包括BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂以及第二代抗CD20单抗的三药的联合^[13-15]，三药联合CR率均没有超过50%，但是uMRD均较高，期待长期随访结果。

随着BTK抑制剂的问世，CLL的治疗已经全面进入chemo-free时代，有限周期治疗以及MRD检测仍在积极探索中。在联合治疗策略下，起效更快、缓解更深、毒性更低的药物，是联合治疗时的优选药物。MRD驱动的有限周期联合治疗将有可能开启一个新的治疗时代。

专家简介

杨申淼教授

医学博士 

北京大学人民医院

北京大学血液病研究所 副主任医师

长期从事血液系统良、恶性疾病的临床与科研工作。

主要专业方向：淋巴系统增殖性疾病包括：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等。

 

现任：

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长

中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员

中国医药教育协会淋巴瘤分会常务委员