III期肺癌作为肺癌疾病状态变化的重要时期，其“关键”在于：III期肺癌的干预措施会在很大程度上决定疾病的走向，是奔向“欢天喜地”的治愈，还是步入“万劫不复”的晚期，而积极有效的治疗策略就是扭转乾坤的神来之笔。

 

2017年PACIFIC研究初步结果的公布彻底改写了局晚期肺癌的临床实践，让多年来“长夜难明”的局晚期肺癌治疗“换了新天”。今年ASCO再次更新的数据显示：最新的OS（分层HR 0.72，95%CI 0.59-0.89；中位47.5 vs 29.1个月）和PFS（分层HR 0.55，95%CI 0.45–0.68；中位（16.9 vs 5.6个月）与初步分析结果保持一致。Durvalumab和安慰剂组的5年OS率分别为42.9%和33.4%，PFS率分别为33.1%和19.0%。这些基于5年数据的最新生存分析再次证实了PACIFIC方案强大持久的OS及PFS获益，意味着使用Durvalumab维持治疗一年后，有43%的患者在五年时仍然存活，并且这些患者中有四分之三在第五年时未出现疾病进展。如果说以往每年PACIFIC的数据更新都让我们更加确信未来可期，那么今年ASCO公布的长期生存数据更新则显得更加意义非凡，这是III期肺癌在五年里程碑上取得的重大成就，强有力的再次证实了同步放化疗后的免疫维持治疗在局晚期肺癌治疗中不可撼动的地位。

 

经典之所以称之为经典，并不是因为再难重现，而是因为他为后来的同类研究奠定了坚实的基础。PACIFIC能够取得瞩目的疗效源于同步放化疗后会引起肿瘤局部微环境的改变，增加肿瘤抗原的释放和递呈，给免疫检查点抑制剂发挥作用创造理想平台。而部分临床前研究表明，化疗、分割放疗可能对免疫微环境中的效应T细胞产生杀伤，削弱免疫治疗的作用，同时进行免疫检查点抑制剂和放疗优于序贯策略。从理论上分析，免疫诱导模式存在患者未经治疗创伤，免疫系统相对完善，免疫治疗的前移有望缩瘤，进而缩小放疗靶区以减轻副作用，同时免疫治疗可改善效应T细胞浸润等，作用机制有待研究进一步研究证实。因此，免疫巩固模式虽然开启了新纪元，但不一定是最优解，免疫与放化疗究竟如何布局才能发挥最大优势还需要更多的研究探索。

 

今年ASCO同时公布了两项将免疫治疗前移的探索研究，初步显示抗肿瘤活性良好，安全可耐受。

 

KEYNOTE-799是一项开放标签、非随机对照II期临床研究，旨在探讨pembrolizumab联合同步放化疗治疗局晚期不可切除NSCLC的疗效和安全性。研究分为A队列（鳞癌+非鳞癌）及B队列（仅非鳞癌），治疗过程分三阶段进行，第一周期为化疗+免疫，3周后行第二、三周期化疗+免疫+放疗（其中A队列化疗由3周疗法改为周疗法），随后两队列均接受免疫维持治疗满17个周期。初步结果证实，Pembrolizumab+CCRT在不可切除的局晚期NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性。客观缓解率（95%置信区间）在A组为70.5% (61.2%-78.8%) ，B组为70.6% (60.7%-79.2%)，且无论PD-L1状态（[TPS＜1%和TPS≥1%]；A组，66.7%和75.8%；B组，71.4%和72.5%）和肿瘤组织学类型（A组，鳞癌，71.2%和非鳞癌，69.2%)如何，不同组患者间客观缓解率是相似的。同时副反应发生率虽然有所增加，但安全可耐受，A组有9例（8.0%）、B组有7例（6.9%）患者发生了大于等于3级的肺炎。

 

 

另一项II期单臂研究AFT-16探索了根治性放化疗前后给予Atezolizumab治疗不可切除III期NSCLC的疗效。符合条件的64例患者先接受4周期的Atezolizumab（1200 mg， IV， Q21D）治疗，然后采用60Gy联合卡铂+紫杉醇(CP)每周方案治疗，之后CP方案巩固并完成Atezolizumab1年内17周期的治疗。Atezolizumab诱导治疗开始后12和18个月的无进展生存率分别为66%(95%CI: 55~79%)和57%(95%CI: 45~71%)，中位无进展生存时间为23.7个月(95%CI: 13.2-NE)，18个月的总生存率为84%(95%CI: 75~94%)。患者耐受性良好，截至目前，4名患者出现1级格林-巴利综合征和分别各有1名患者出现3级肺炎、局限性肺炎和结肠炎与Atezolizumab治疗相关，其余9例严重不良事件与免疫检查点抑制剂治疗无关。

 

 

以上两项将免疫治疗前移的研究初步显示抗肿瘤活性良好，3级以上不良反应发生率虽然增加了，但总体可耐受，但还需要在III期研究中继续验证其疗效和安全性。

 

当然，局晚期肺癌免疫联合模式的探索研究不仅局限于将免疫治疗前移的模式，NICOLAS研究、DETERRET研究、KEYLYNK-012研究、EA5181研究等多种治疗模式也在积极进行中。然而万花筒般的模式研发往往容易迷了双眼，III期肺癌本身就是携带争议出场的“问题少年”，所以此时此刻冷静的头脑尤为重要。

 

PACIFIC研究除了带来海啸般的生存获益优势，还一同带来了价值不菲的“海货”。例如EGFR/ALK突变人群是否能从免疫巩固治疗中获益？2020年PACIFIC更新的亚组数据中提示EGFR突变人群的PFS及OS与对照组相比均无统计学差异，且突变患者中PD-L1多呈阴性表达；另外，在PD-L1表达的分层分析中提示，PD-L1低表达及阴性表达患者并未从免疫巩固治疗中获得生存获益；其次，关于免疫治疗开始时间的亚组分析提示不同开始时间与疗效密切相关，那么因同步放化疗而发生放射性食管炎及放射性肺炎的患者恢复后还是否推荐进行免疫巩固治疗？

 

 

而以上两项关于免疫前移的研究设计中均未将EGFR/ALK敏感突变及PD-L1分层分析纳入考虑，或许对于优势人群的筛选在III期肺癌治疗中的必要性更为突出，因为诱导治疗的失败可能会使一部分患者丧失根治的机会。

 

当然，“问题少年”的问题不仅局限于此，如针对EGFR/ALK敏感突变人群免疫治疗究竟如何介入？目前放疗与TKI的联合治疗显示了一定的潜力，但尚需前瞻性研究证实其安全性及疗效。如何进一步降低免疫联合放化疗模式的心脏毒性及肺毒性？放疗（优势剂量、分割方式、照射范围、介入时机）与免疫治疗最佳联合模式的探索？PD-L1高表达人群“去化疗”模式的应用（仅采用放疗+免疫治疗）等等，都需要不断地探索和解谜。

 

往事越千年，魏武挥鞭，东临碣石有遗篇。

 

萧瑟秋风今又是，换了人间。

 

参考文献

1. G. Paz-Ares， et al. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in unresectable stage III NSCLC: An update from the PACIFIC trial. 2021 ASCO， Abs 8511.

2. Salma K. Jabbour， et al. KEYNOTE-799: Phase 2 trial of pembrolizumab plus platinum chemotherapy and radiotherapy for unresectable， locally advanced， stage 3 NSCLC. 2021 ASCO， Abs 8512.

3. Helen J. Ross， et al. AFT-16: Phase II trial of neoadjuvant and adjuvant atezolizumab and chemoradiation (CRT) for stage III non-small cell lung cancer (NSCLC). 2021 ASCO， Abs 8513.

 

专家简介

 

马  锐

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

 

梁  媛

辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师，博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，辽宁省卫生计生委直属事业单位高层次人才，沈阳市高级人才。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家，中国医药教育促进会肺癌专委会青委会委员，中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会青委会委员，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员，辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会青年学组青年委员。主持国家级课题1项，省部级课题4项，参与多项国家级、省市级重点研发项目，第一作者发表论文十余篇。