研究背景：2016年SABCS大会报道了NSABP B-42研究，结果显示：ER+/PR+、绝经后早期乳腺癌（Ⅰ-Ⅲa期）患者完成初始5年AI或初始3年TAM序贯2年AI共5年的辅助治疗后，随机双盲分为延长5年来曲唑治疗实验组（LET组1950例）和安慰剂治疗的对照组（1953例），主要研究终点为DFS，次要研究终点为总生存期（OS）、无乳腺癌间期（BCFI）和远处复发（DR）等。7年的随访结果显示，对照组与实验组的DFS无统计学差异（绝对获益=3.4%，HR=0.85，P=0.048）。因为这项研究历经了多次中期分析，耗竭了α值，统计学显著水平设定为0.0418，0.048＞0.0418，因此结果的差异未能达到统计学意义。

亚组分析提示：乳房全切、既往使用过TAM和骨密度较低的入组患者可能从5年的LET中获益；此外，两组在次要研究终点BCFI（P=0.003）和DR（P=0.03）上存在显著差异；该研究还发现，以延长来曲唑治疗4.1年为界，少于4.1年实验组和对照组DR无显著差异（HR=1.00， 95%CI：0.70～1.42，P=0.98），超过4.1年后实验组的DR较对照组显著降低（HR=0.32，95%CI：0.17～0.59，P=0.0003）。

2019年SABCS大会进一步报道了NSABP B-42随访10年的数据。结果看到NSABP B-42研究整体上延续了获益趋势。在主要终点DFS方面，随访10年的绝对获益扩大到4%（76.1% vs 72.1%，HR=0.84；P=0.011），P值达到了统计学差异。

在亚组分析中，虽然整体上延长来曲唑对DFS有影响，但在年龄、淋巴结状态、既往是否使用过他莫昔芬、手术类型，以及骨密度评分方面无显著性差异；但对于使用过他莫昔芬（7年和10年随访的HR为 0.75和0.74）、骨密度较低（HR为0.70和0.69）的人群获益似乎更明显。

两次分析的数据都提示：在临床中对于前期内分泌治疗不够彻底或者远期复发风险较高的患者，是可以进行延长内分泌治疗的。

然而，NSABP B-42研究的随访结果不支持对全部绝经后HR+早期乳腺癌患者应用LET，如何从NSABP B-42入组人群中摘出LET获益患者，是NSABP B-42研究数据公布后专家探索的方向。

2021年ASCO会议两篇摘要（501、502）分别展示了应用乳腺癌指数（BCI）和70基因检测（70-MP）预测NSABP B-42研究中LET获益人群的情况。

乳腺癌指数HOXB13/IL17BR 值（BCI-H/I）是乳腺癌组织中HOXB13基因与IL17BR基因表达情况的比值。Dennis CS等人验证了BCI-H/I比值对MA.17实验人群对LET获益的评估价值，认为高BCI-H/I提示患者能从延长治疗中获益，降低其晚期复发风险。

在501研究中，Eleftherios PM等检测了2179例NSABP B-42研究中入组患者的BCI-H/I，依据BCI-H/I值分为高BCI-H/I组（BCI-H/I-High，占45%）与低BCI-H/I组（BCI-H/I-Low，占55%）。主要终点为无复发间隔（RFI），次要终点是远处复发（DR）、乳腺癌无瘤间隔（BCFI）和无病生存率（DFS）。该研究采用分层Cox风险比例模型。由于LET对DR的非比例效应，采取时间依赖的二次分析（延长用药≤4y对比＞4y）。

结果显示，其RFI的10年绝对获益率为1.6%，BCI-H/I-Low为1.1%；BCI-H/I-High为2.4%；BCFI（BCI-H/I-Low：HR=0.53，95%CI：0.36～0.78，P=0.001；BCI-H/I-High：HR=0.85，95%CI：0.60～1.21，P=0.36）和DFS（BCI-H/I-Low：HR=0.75，95%CI：0.58～0.95，P=0.017；BCI-H/I-High：HR=0.81，0.64～1.04，P=0.09）获益均无统计学意义（P=0.07；P=0.62）。

而根据NSABP B-42研究中心发现的LET对DR的非比例效应，该研究以4年为界进行了DR的二次分析。在LET的初始4 年内，任何BCI-H/I组的DR获益均无统计学意义。但是LET超过4年，BCI-H/I-High组患者DR获益（HR=0.29，95%CI：0.12～0.69，P=0.003），BCI-H/I-Low组的患者无获益（HR=0.68，95%CI：0.33～1.39，P=0.28）；亚组分析中，BCI-H/I-High在淋巴结阳性（P=0.009）和TAM续贯来曲唑治疗（P=0.009）组中显示DR的获益。

该研究提示：延长AI治疗，DRFI的10年绝对获益为1.6%；淋巴结阳性和TAM续贯来曲唑内分泌治疗的BCI-H/I-High患者延长4年以上AI治疗可显著降低远处复发率。

70基因（MammaPrint，玛普润）分析是基于微阵列芯片的基因检测方法，其分析的70个基因主要集中于增殖、侵袭、转移、基质完整性和血管生成相关的基因，可通过基因表达分析来确定早期乳腺癌远处转移风险。

2021年ASCO会议上，Priya Rastogi等报告了应用70基因预测NSABP B-42研究中1866例患者LET获益人群的结果（摘要号：502）。该研究根据70基因检测结果分为高风险组（MP-H，MP评分≤0.000，706例）和低风险组（MP-L，MP评分＞0.000，1160例）；低风险组进一步分为超低风险组（MP-UL，MP评分＞0.355，252例）和非超低风险组（MP-LNUL，0.000＜MP评分≤0.355，908例）。主要终点是远处复发DR，次要终点是无疾病生存期（DFS）和无乳腺癌间隔期（BCFI）。

研究结果显示，MP-L组患者延长来曲唑治疗，无论其主要终点DR（HR=0.43，95%CI：0.25～0.74，P=0.002），还是其次要终点DFS和BCFI均可获益（P= 0.015，P=0.006）；而MP-H组患者LET获益无统计学差异（HR=0.65，95%CI：0.34～1.24，P=0.19）。在MP-L亚组分析中，MP-LNUL组延长来曲唑治疗可以在DR、DFS 和BCFI上获益、且有统计学差异，但 MP-UL 组延长来曲唑治疗与安慰剂组获益无统计学差异。

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研究结论：70基因检测可以识别NSABP B-42研究中能从LET中获益患者，0.000＜MP 评分≤0.355组在LET后，其DR、DFS和BCFI获益均有统计学意义。

谁是AI延长治疗的获益者？NSABP B-42研究结果认定有一部分人可以从延长内分泌治疗中获益。怎样更为精准地寻找到适合进行延长内分泌治疗的人群？501和502研究提示我们，淋巴结阳性和TAM续贯来曲唑内分泌治疗的BCI-H/I-High患者延长4年以上AI治疗可显著降低远处复发率；0.000＜MP 评分≤ 0.355组在延长来曲唑治疗后，其DR、DFS和BCFI获益有统计学意义。