背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有高度侵袭性的乳腺癌亚型，具有明显的异质性和缺乏特异性靶点。本研究的目的是根据临床和遗传特征探索潜在的预测因子和治疗靶点。

方法

138例手术治疗后三阴性乳腺癌患者按1:1随机分为紫杉类联合卡铂（TCb）组或表柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉类（EC-T）组进行辅助化疗组。对手术切除乳腺癌组织标本，分析PD-L1表达情况，同时通过NGS检测肿瘤组织733个肿瘤相关基因。利用DAVID进行基因的功能及通路富集分析。采用Cox回归模型和Kaplan-Meier模型评价无病生存期（disease-free survival， DFS）。

结果

在本研究中，TCb组和EC-T组的5年DFS无显著性差异。138例TNBC患者中有31例（22.5%）PD-L1表达阳性，其中15例（10.9%）肿瘤细胞（Tumor cells， TCs）PD-L1阳性，29例（21.0%）肿瘤浸润免疫细胞（Tumor-infiltrating immune cells， TICs）PD-L1阳性。PD-L1表达阳性的患者，无论是TCs还是TICs阳性，均表现出更好的DFS（HR=0.13， 95%CI：0.02～0.93，p=0.016）（图1），PD-L1阳性患者在EC-T组也表现更好的DFS（HR=0， 95%CI：0～inf，p=0.037）（图2），但在TCb组却未看到这种差异（HR=0.28， 95%CI：0.04～2.1， p=0.189）（图3）。此外，有7例患者的同源重组（homologous recombination， HR）相关基因DNA拓扑异构酶IIIα（TOP3A）发生突变，该基因发生突变的患者比未发生突变的患者的DFS更差（HR=4）（图4）。然而，BRCA突变与野生型患者，预后没有显著差异。

结论

在TNBC患者中，可通过免疫组化（IHC）和NGS检测发现潜在的预后标志物。PD-L1阳性和TOP3A突变可能与早期三阴性乳腺癌预后显著相关。

Figure 1. DFS for PD-L1 positie and PD-L1 negative in the total population.

Figure 2. DFS for PD-L1 positie and PD-L1 negative in TCb group.

Figure 3. DFS for PD-L1 positie and PD-L1 negative in group.

Figure 4. DFS for mutated TOP3A and wild-type TOP3A group.

本研究入组138例患者均为手术治疗后的三阴性乳腺癌，术后分别予以TP方案或EC-T方案术后辅助化疗，两组5年DFS无显著性差异，通过分析PD-L1表达及肿瘤相关733个基因突变情况，我们发现PD-L1表达阳性患者预后更好，而TOP3A突变的患者预后更差。

三阴性乳腺癌侵袭性高，但缺乏特异性靶点，目前治疗药物主要为化疗。近年在TNBC的化疗领域，含铂方案治疗一直是研究的热点。CBCSG-006研究显示晚期患者含铂方案治疗临床获益更大，TNT研究中BRCA1/2变异的晚期患者，卡铂较多西他赛显示了更优的效果，在新辅助治疗的GeparSixto及GALGB40603研究中含铂方案的pCR率更高，然而在辅助治疗中，含铂方案的优势仍有争论，PATTERN研究虽然提示含铂方案辅助化疗的患者5年DFS率更高，但对照组予以的6周期CEF-T，与目前指南推荐的8周期EC-T方案仍有差异。本研究采用的6周期TP方案对比8周期EC-T方案辅助化疗，但5年DFS无显著差异，因此筛选可预测疗效或提示预后的生物标志物尤为重要。

近年随着免疫检查点药物的研究进展，免疫联合化疗治疗TNBC获得较好疗效，尤其是PD-L1阳性的患者（Impassion130及Keynote-355研究显示，PD-L1阳性的晚期TNBC患者，可从化疗联合免疫治疗获益更多，Keynote-522研究中新辅助化疗联合免疫治疗的TNBC，可获得更高的pCR率）。既往有研究显示[1]，PD-L1表达上调会增强化疗疗效，因此推测，在不予以免疫治疗的情况下，PD-L1阳性较PD-L1阴性患者的化疗疗效更好。本研究中的TNBC初始均为手术治疗，术后予以辅助化疗（未行免疫治疗），结果显示PD-L1阳性的患者预后更好，这可能也验证了PD-L1阳性的患者对辅助化疗更加敏感。因此，PD-L1不仅为免疫治疗疗效的预测指标，其可能也具有一定的预后作用。

TOP3A为同源重组通路（HR通路）的相关基因，参与DNA的双链修复，既往研究显示存在DNA同源重组修复缺陷的TNBC，对化疗引起的DNA损伤更敏感，更容发生肿瘤细胞的凋亡或死亡，因此化疗效果可能更好。但本研究队列中的7例TOP3A突变患者，预后显著差于野生型患者，由于突变患者的病例较少，仅此研究结果有待进一步验证，同时TOP3A基因的其他作用功能仍需后续基础研究加以确认。

参考文献

【1】Daofu Feng， Bo Qin， Krishnendu Pal， et al. BRAFV600E-induced， tumor intrinsic PD-L1 can regulate chemotherapy-induced apoptosis in human colon cancer cells and in tumor xenografts， Oncogene. 2019 Oct; 38(41):6752-6766.