曲妥珠单抗能改善早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者的生存结局。尽管部分观点认为单抗类药物不能穿越人体的血脑屏障，但曲妥珠单抗放射性同位素研究显示其能在HER2阳性MBC患者脑部转移灶聚集，且全脑放疗后检测到HER2阳性MBC患者脑脊液中曲妥珠单抗的药物浓度有所升高。此外，回顾性数据分析以及相关观察性研究的结果显示，曲妥珠单抗用药与CNS转移HER2阳性MBC患者更长的生存有关。帕妥珠单抗同样是靶向HER2蛋白的单克隆抗体。CLEOPATRA研究的探索性分析结果表明，HER2阳性MBC患者一线接受曲帕双靶联合多西他赛方案对比曲妥珠单抗单靶联合多西他赛方案能延缓CNS转移的发生。

鉴于HER2阳性MBC患者在颅外病灶得到控制的情况下出现的CNS进展通常为孤立性CNS进展，因此我们有理由怀疑药物在颅内未达到有效治疗浓度更有可能是CNS进展的驱动因素。HER2阳性乳腺癌脑转移模型的临床前研究表明，如果要在脑转移模型中达到相似的疗效，曲妥珠单抗的剂量应为针对乳腺肿瘤有效剂量的三倍，也就是说曲妥珠单抗剂量的增加或能改善CNS转移灶的治疗效果。而2至3倍标准剂量的曲妥珠单抗用于HER2阳性MBC并不会引起心脏毒性或不良事件发生率的显著升高，这很有可能是因为颅外HER2受体在较低曲妥珠单抗用药剂量时就已经结合饱和。基于临床前以及临床研究的相关发现，Ⅱ期PATRICIA研究探索了帕妥珠单抗联合高剂量曲妥珠单抗（每周6mg/kg）用于脑转移进展HER2阳性MBC患者的疗效与安全性。

PATRICIA研究是一项标签开放、单臂Ⅱ期研究，于2015年12月15日至2017年5月18日入组HER2阳性晚期乳腺癌脑转移放疗后仍然进展患者39例。患者接受帕妥珠单抗（840mg负荷剂量，此后每3周420mg）和高剂量曲妥珠单抗（6mg/kg每周一次）治疗，直至CNS或全身疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。若因治疗相关不良事件终止帕妥珠单抗治疗，可允许患者继续使用高剂量曲妥珠单抗治疗，但是若因不良事件终止高剂量曲妥珠单抗治疗，需同时终止患者的帕妥珠单抗治疗。研究的主要疗效终点为CNS客观缓解率，次要疗效终点为CNS持续缓解时间以及临床获益率。

表1：CNS转移灶疗效

研究结果表明，中位随访4.5个月（0.3～37.3）期间，37例患者终止治疗。其中最常见的原因为CNS进展（27例）；有2例患者仍在治疗，疾病稳定持续时间＞2年。患者的CNS ORR为11%（4/37， 95%CI：3～25），其中4例患者为部分缓解（中位缓解持续时间为4.6个月）。患者4个月和6个月的临床获益率分别为68%和51%。

图1：患者临床获益率

图2：患者CNS持续获益情况

值得注意的是，先前接受过T-DM1、拉帕替尼、奈拉替尼治疗的患者在当前治疗方案中同样也能观察到临床获益，而CNS转移临床获益的患者颅外疾病治疗也显示出了更好的疗效。此外，安全性方面，2例患者由于不良事件（治疗相关左心室功能不全和癫痫发作，均为3级）而永久终止研究治疗，研究未报告5级不良事件，帕妥珠单抗与高剂量曲妥珠单抗均未出现新的安全性问题。

总而言之，当前这项研究观察到的疗效结果再次印证了曲妥珠单抗能在HER2阳性MBC患者脑转移部位集聚，并且其CNS疗效与曲妥珠单抗用药呈现剂量相关。这可能是由于肿瘤转移对乳腺癌患者的血脑屏障造成破坏，引起血脑屏障的通透性增加，抗体药物偶联物T-DM1在临床试验中表现出的CNS疗效似乎也从侧面印证了这一点。

总体而言，尽管PATRICIA研究中观察到患者CNS缓解率仅为11%，但绝大多数（68%）患者都出现临床获益，并且有2例患者颅内颅外疾病稳定持续＞2年。安全性方面，当前研究中未观察到新的安全性信号。该项小样本初步研究的结果表明，帕妥珠单抗联合高剂量曲妥珠单抗对于部分HER2阳性MBC以及CNS转移进展的患者可能存在临床应用空间，而进一步的优化用药剂量以及给药方案有望为对抗CNS转移带来新的策略。未来有必要开展进一步研究以探明高剂量曲妥珠单抗联合化疗或其他靶向药物是否能为CNS转移患者带来更多获益。