【背景】在2020年圣安东尼奥乳腺癌大会上，来自德国海德堡大学的青年才俊Joerg Heil教授与美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的资深外科专家Monica Morrow教授上演了一场引人注目的世纪辩论。辩题为：新辅助化疗疗效极佳者可否豁免乳房外科手术。Joerg Heil教授的关键论点为：1.手术都存在损伤，对于乳房上已经没有病灶的患者为什么不可以做到0损伤呢；2.随着靶向药物与影像学技术的进步，新辅助治疗后病理完全缓解（pCR）人群会越来越多；3.新辅后真空辅助活检（VAB）多点取材联合人工智能等新技术未来有望将假阴性率降低到可控水平。另一边，Monica Morrow教授则认为：1.区段切除+前哨活检术式已经是损伤很小的术式；2.VAB的准确性并不过关，反而会给患者造成更多次的MRI术后随访、更多次的有创穿刺以及更长期持续的焦虑；3.术后辅助治疗方案的制定与术后乳房内pCR是否准确息息相关，直接影响患者是否需要接受强化治疗。理想与现实的激烈碰撞使得全球乳腺癌领域的医生与学者对于新辅助化疗后乳房外科减法问题趋之若鹜，群雄逐鹿。我们关心豁免乳房手术者长期生存数据的同时，如何能够找到损伤更小的、准确性更好的预测完全缓解人群的技术方法也是迫在眉睫需要攻克的难点。

另一方面，液态活检因其可实时反映肿瘤代谢相关信息，具有高敏感性和特异性、无创性、可重复性及时效性等优点，被认为是具有广泛应用前景的肿瘤诊断方法。循环细胞游离DNA（cell-free DNA， cfDNA）最早由Mandel等于1948年报道，是原发灶肿瘤细胞、循环肿瘤细胞、微转移灶或正常血细胞、基底细胞等释放于细胞外的DNA片段。程序性细胞死亡形成的cfDNA长度主要集中于160-180bp，而来自坏死细胞的DNA片段以大于1000bp长度的偏多。在乳腺癌中的研究主要集中在对cfDNA浓度、完整性指数（DNA integrity index， DII）、甲基化改变等方面。DII的计算方法是采用定量分析检测重复序列长短片段，并计算长短片段数量的相对值，但肿瘤患者的DII值究竟是高于还是低于健康人尚存在争议。

本次AACR大会上公布的研究正是试图利用这一液态活检技术，与传统影像学（MRI）进行敏感性与特异性的比较，同时联合MRI是否可以进一步提高其准确性的探索性试验，最终为精准筛选豁免乳房外科手术人群探路。

【方法与结果】该研究招募了62名接受蒽环类/紫杉类新辅助化疗并接受手术的乳腺癌患者。在每个患者诊断时（T0）、给予蒽环类药物后（T1）和术前NACT完成后（T2）收集血浆样本。在cfDNA提取后进行自动电泳，对每个样品进行cfDNA片段化分析（DFP）。测定不同大小的cfDNA片段（90-150 bp、150-220 bp、221-320 bp、100-300 bp、321-1000 bp）的浓度。最终选择cfDNA片段大小范围作为对NACT反应中信息最充分的范围来计算DII的归一化度量，即cfDNA完整性指数（DII）。结果是从T2收集的38个患者的血浆样本进行了DFP，pCR和非pCR患者的比例为70/30，DII显示pCR结果的正确预测总体准确性为81.6，cutoff值大约为2.71，敏感性为81.8，特异性为81.5。MRI在同一队列中的总体准确性达到77.1，敏感性和特异性分别为72.7和81.5。两种技术联合使用，在一致的情况下，总准确度为92.6，完全缓解预测值为87.5，完全缓解缺失预测值为94.7。

【结论与思考】尽管已经有广泛报道证明cfDII在早期或进展期乳腺癌诊断中的应用和重要性，但检测这些生物标记物在接受新辅助患者中的疗效预测和预后价值的研究甚少。该研究首次证明了测量患者新辅助化疗后术前cfDII辅助预测达到pCR人群的巨大潜力。将cfDII与MRI结合用于前瞻性研究可行性大、令人期待。此项研究的局限性在于样本量小，未来需要设计进行大样本量的随机对照研究。

新辅助化疗后时代的减法固然难做，人工智能、液态活检结合二代测序技术以及精巧的临床试验设计方案将对乳腺癌外科手术产生何种变革，每个外科医生应一笑置之、拭目以待、还是摩拳搽掌呢？我们期待更多研究数据来补充。

专家简介

王嘉

副主任医师 副教授 硕士研究生导师

医学博士 博士后

大连医科大学附属第二医院乳腺外科 副主任

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委会委员

中国妇幼保健协会青委会委员

中国医药教育协会乳腺病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员

中国康复医学会修复重建外科专业委员会美容外科分会委员

JCO中文版青年编委

全球卫生部后备人才库

辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员

辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员

大连市“青年才俊”

专家介绍

张宇婷

大连医科大学 2020级硕士研究生