非小细胞肺癌（NSCLC）中驱动癌基因的发现正引领着肺癌靶向治疗进展，MET是最新发现的一种驱动基因。意大利里贾纳埃琳娜国家癌症研究所UOC肿瘤医学主任Daniele Marinelli和罗马大学Federico Cappuzzo对MET领域的最新进展进行解读。
Federico Cappuzzo（左）和DanieleMarinelli（右）
原癌基因MET是一种肝细胞生长因子的酪氨酸激酶跨膜受体，其异常激活驱动了肿瘤生长和扩散。导致MET失调的机制包括蛋白表达、基因拷贝数变异、重排或基因突变。1现有数据表明MET过表达、基因扩增或突变是非小细胞肺癌的不良预后因素。2-3 MET扩增也是TKIs初治患者的耐药机制之一（主要是对EGFR TKIs的耐药）。在过去的10年里，一些试验评估了不同的MET抑制剂在晚期NSCLC患者中的作用，结果相互矛盾。单克隆抗体或联合小分子TKI研究中，MET抑制剂Tivantinib联合厄洛替尼方案不能为未经选择的经治患者带来任何获益。4
MET突变/扩增选择人群中开展的研究
相反，最近在MET异常NSCLC选择人群中进行的研究表明，新的抗MET药物（包括克唑替尼、卡马替尼或Tepotinib）在大量MET异常患者中诱导了肿瘤缓解。
I/II期PROFILE 1001 试验评估了克唑替尼治疗MET外显子14突变NSCLC患者，客观缓解率（ORR）作为主要终点；在可评价疗效的65例患者中，ORR为32%，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。5
II期GEOMETRY mono-1 临床试验在MET 14外显子突变或扩增的不同患者队列中检验了了卡马替尼（Capmatinib），主要终点为ORR。6在MET 14外显子突变的经治患者中，ORR为41%，中位缓解持续时间（DoR）为9.7个月，中位PFS为5.4个月。在初治的MET外显子14突变NSCLC患者队列中，缓解率（RR）上升至68%，DoR为12.6个月，PFS时长超过1年，表明在NSCLC病程早期使用卡马替尼的获益最大。
II期VISION试验旨在研究Tepotinib在晚期MET突变NSCLC经治患者中的治疗活性。有趣的是，这项研究基于循环游离DNA、组织样本或组织及液体联合，进行MET外显子14跳跃性突变的NGS检测，患者被分为三个组（液体活检组、组织活检组和组织及液体联合活检组）。在三个组中，独立评审委员会评估的缓解率相似（联合活检46%；液体活检48%；组织活检50%），PFS数据也是如此（联合活检组8.5个月；液体活检组8.5个月，组织活检组11.0个月）。
这些数据清楚地表明，在组织或血浆中检测到的MET外显子14突变是真正的癌症驱动因素，而且既往报道的MET抑制剂针对MET通路的治疗结果，与第一代TKIs（例如吉非替尼、厄洛替尼或克唑替尼）治疗其他靶点的治疗活性相比，其数值在一代TKIs的疗效范围内。8-10有趣的是，上述抗MET药物用于MET基因扩增的患者，仅产生有限的治疗效果6，11，12，提示MET基因拷贝数可能与MET通路治疗的效果有关。
MET抑制剂治疗MET基因扩增患者的疗效有限
PROFILE 1001试验的MET扩增队列中，克唑替尼导致的肿瘤显著缩小仅限于MET扩增水平高的患者。13其他临床前研究强化了“MET抑制的效果可能与基因扩增水平相关”的概念。在临床前研究中，高水平MET扩增的胃癌和肺癌细胞株均对MET抑制治疗的应答显著。14-15此外，MET驱动的吉非替尼耐药细胞中，较低的MET扩增截断值（cut-offs ）没有临床意义。16然而，随后的试验未能证实克唑替尼对MET扩增型非小细胞肺癌的疗效，其RR约为30%，中位PFS仅为几个月。11，12在GEOMETRY mono-1研究中，所有MET低扩增水平的队列由于治疗无效而关闭，而卡马替尼在MET基因拷贝数高的个体中的疗效低于预先设定的临床治疗活性的阈值。
除了药物疗效有限，原发MET扩增是罕见事件，至少高水平MET扩增发生率很低。在手术切除的NSCLC中，435例筛查的患者中，只有3例（0.6%）患者有高水平的MET扩增。16 METROS试验筛查了430多名晚期NSCLC患者，只有0.4%的患者存在高水平MET扩增，证实了这种分子改变的相对罕见性。
我们如何将这些MET领域的研究数据应用到临床实践中？现有的证据表明，新的抗MET药物在存在MET突变的情况下可能是有效的，NSCLC患者治疗前应常规检测MET突变。以上药物是否优于其他可用的一线方案还有待继续研究。对于MET扩增NSCLC患者，由于缺乏明确的截断值（cut-off）、MET扩增发生率低以及缺乏有效的治疗方法，MET基因拷贝数不能成为生物标志物常规检测内容。对于MET扩增这种预后不良的NSCLC患者，迫切需要进一步的研究和新的药物。
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