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晚期乳腺癌的内分泌治疗耐药性目前是一项重要且棘手的临床问题，有研究发现其可能通过使用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（恩替诺特）来解决。ENCORE 301随机Ⅱ期研究报告了在激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，芳香化酶抑制剂（依西美坦）联用恩替诺特（entinostat）可改善无进展生存（PFS）和总生存（OS）。外周血单核细胞（PBMC）的蛋白质赖氨酸乙酰化与恩替司他延长PFS存在相关性。

E2112是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究，纳入了HR阳性，HER2阴性、接受芳香化酶抑制剂治疗的男性或女性转移性乳腺癌患者（NCT02115282）。要求参与者的ECOG评分为0-1。疾病进展后进行化疗和氟维司群及CDK4/6抑制剂治疗的人群亦可入组。参与者每日一次口服依西美坦25 mg，每周一次口服恩替诺特（EE）或安慰剂（EP）5mg。主要研究终点为PFS和OS。为控制Ⅰ类错误，α值取单侧0.025并分配0.001和0.024作为PFS和OS的检验标准。最初360名患者的PFS风险降低了42%（中位PFS为4.1到7.1个月），把握度88.5%。所有600名患者的OS把握度为80%，死亡危险降低25%（中位OS为22至29.3个月）。次要终点包括C1D1和C1D15（整合生物标志物）之间的PBMC（CD3+T细胞，CD14+单核细胞，CD19+B细胞，泛白细胞标记CD45+细胞，CD56+NK细胞）的安全性，客观应答率（ORR）和蛋白质赖氨酸乙酰化状态的变化。

2014年3月至2018年10月之间，共608名参与者被随机分组（305 EE，303 EP），其中98%参与者于美国招募，组间特征均衡。中位年龄63岁（29-91岁），99%为女性，95%为绝经后，白人占80%，黑人15%。84%转移性乳腺癌患者对AI耐药，78%患者患有可检测到的各项病症，60%患有内脏疾病。患者的治疗包括化疗（60%），氟维司群（30%），CDK4/6抑制剂（35%），依维莫司（3%）。既往化疗中位数为1（范围0-4），内分泌治疗中位数为2（范围1-7）。EE组的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少（20%），低磷血症（14%），贫血（8%），白细胞减少（6%），疲劳（4%），腹泻（4%），血小板计数减少（3%）。最终中位PFS为3.3 个月（EE）对3.1个月（EP）（HR=0.87，95%CI：0.67～1.13，P=0.30）。最终中位OS为23.4个月（EE）对21.7个月（EP）（HR=0.99，95%CI：0.82～1.21，P=0.94）。ORR为4.6%（EE）和4.3%（EP）。PBMC中赖氨酸乙酰化的中位倍数变化在EE组为1.5，EP组为1。EE组患者通过C1D15进行赖氨酸乙酰化的增加显著高于EP组（共397对配对样本，所有P值＜0.001）。

依西美坦和恩替诺特的组合不能提高AI耐药的HR阳性，HER2阴性转移性乳腺癌患者的生存率。药效学分析证实了恩替诺特治疗的靶向抑制作用。

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的基础治疗方式，但原发和继发性耐药严重阻碍了内分泌治疗的疗效。约有20%HR阳性的转移性乳腺癌患者对一线内分泌治疗耐药，虽然临床医生建议最初从一线治疗中获益的患者改用二线或三线内分泌治疗，但临床获益率已从一线氟维司群或芳香化酶抑制剂的70%降低至二线或后线治疗的30%。因此，克服甚至逆转原发和继发乳腺癌内分泌耐药性成为提高现有治疗方式疗效的关键。

近年来，乳腺癌内分泌治疗耐药相关信号通路及通路中与肿瘤发生、发展和转移密切相关的分子靶点逐渐成为研究重点。ESR1基因、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6、表观遗传学修饰、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素靶蛋白（MTOR）信号通路等发生改变均可能导致内分泌治疗耐药。许多临床试验结果也表明了靶向阻断这些信号通路的药物联合内分泌治疗药物可显著提高患者的生存率。研究者发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACi）可以调节表观遗传学改变，逆转激素抵抗和内分泌治疗耐药。恩替诺特作为HDACi的一种，能够上调ER和芳香化酶的表达，恢复细胞对非甾体类AI的敏感性，从而逆转ER表达被抑制或因表观遗传修饰（甲基化或组蛋白去乙酰作用）而丢失所导致的内分泌治疗耐药。

在既往Ⅱ期随机对照临床试验ENCORE301和NCT00676663中，研究者针对接受过AI治疗的患者给与依西美坦+恩替诺特或依西美坦+安慰剂治疗，发现联合用药可以延长中位PFS和增加OS获益。而今天E2112试验得到了尽管药效学分析证实恩替诺特治疗的靶向抑制作用，但依西美坦和恩替诺特的组合并不能提高AI耐药的转移性乳腺癌生存率的结论。ENCORE301试验的入组人群以北美为主，还包含约1/3的欧洲和俄罗斯人，而E2112试验98%入组患者均来自北美，人种的不同可能带来不同的试验结果。另外，ENCORE301试验中包含了约10%的HER2阳性患者，而E2112试验的所有患者均为HER2阴性，这部分HER2阳性患者的靶向治疗对于生存率的影响也可能是两个试验产生不同结果的原因。至此我们可以看出，依西美坦+恩替诺特对一部分人群确有疗效，但如何筛选出这部分适合表观遗传学调节治疗的人群并给予相应治疗，仍有很长的路要走。

E2112试验给予依西美坦联合恩替诺特或安慰剂治疗，观察患者的PFS和OS的同时对药物安全性和耐受性进行评估，试验的详细数据我们所知有限，就ENCORE301的安全性和耐受性评估来看，并无一人因口服恩替诺特死亡。EE组中最常见的3/4级不良反应是疲劳，恶心，中性粒细胞减少，呕吐，贫血，呼吸困难，血小板减少和关节疼痛。其中又以中性粒细胞减少（EE：15%对EP：0%）和乏力（EE：13%对EP：3%）最为显著。EE组较EP组因不良事件而终止治疗的比例更高（11%vs 2%）。E2112试验是对既往内分泌治疗耐药性研究和相关药物安全性的重要补充，我们期待SABCS大会上ECOG-ACRIN癌症研究小组的详细试验数据，也希望未来HDACi类药物联合内分泌治疗可以为Luminal型复发转移乳腺癌的二线治疗提供更多选择。

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