编者按：日前，由中国抗癌协会、美国临床肿瘤学会（ASCO）和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主办，天津市医学会肿瘤学分会共同主办，天津医科大学肿瘤医院承办的“第十三届天津国际乳腺癌会议暨2020ASCO 海外会场”于天津成功召开。解放军总医院第五医学中心王涛教授在会上做出了“生物制剂临床应用的思考”的汇报，本文就相关内容做出整理。
一、生物制剂种类及特点
生物制剂种类繁多，大分子生物制剂可按结构、来源和作用等分类，通常包括抗体、酶、干扰素、集落/造血刺激因子、激素、血液制品、疫苗、基因治疗药物和细胞治疗药物等9类。
生物制剂的特点：
1、分子量大、结构复杂、异质性大、理化复杂（内在复杂性）
生物制剂 分子量较大，通常比化学药物大100～1000 倍，如小分子药物（阿司匹林为例）分子量仅有180Da，而生物制剂（以抗体为例）则可达150000Da。生物制剂总计由20，000多个原子，4个亚单位+糖基组成，可能会导致大约108种可能的变化，所有部分共同作用决定了单抗的疗效及安全性。此外，生物制剂还具有复杂的多级结构，正是基于生物制剂复杂的结构，单抗的异质性较大，而不同的理化结构特征也决定了药物不同的功能。
2、生物制剂的生产工艺复杂，需严格控制产品质量（外在复杂性）
生物制剂在生产过程中，有多种因素可能会影响到产品的质量，如表达系统、细胞株类型、翻译后修饰（PTM）、不纯物和污染物、配方和辅料、包装容器、生产过程中的蛋白降解等。生物制剂生产工艺复杂，其中任何步骤的微小改变均可能导致生物药出现结构的细微差异，影响生物制剂的疗效和安全性。因此，需要先进生物药生产技术保证生产过程的稳健性和可靠性，并严格控制产品质量。
3、生物制剂具有天然可变性（微小差异）
同一批生物药物的连续批次可能会在可接受的范围内显示出较小程度的变异性，例如在糖基化中，即使存在糖链的细微差异，但这种微小差异通常不影响生物学活性。
二、生物类似药是什么？
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药（通常指的是原研产品）具有相似性的治疗用生物制品。二者在蛋白质氨基酸序列一致，但允许如糖基化方面存在微小差异。
生物类似药特性：
1、生物类似药与参照药高度相似
由于生物药固有的自然属性，生物类似药在物理、化学和生物特性方面不可能与参照药完全一致，即使参照药的同一批次内或不同批次间，都可能存在细微差异。
2、与参照药临床意义相同
生物类似药与参照药的临床表现无任何差异（安全性、有效性）。
3、生物类似药的差异性被严格限制
只有在科学证据表明不影响安全性和有效性时，这种微小差异性才被允许。生物类似药与参照药的允许差异范围与参照药批次间允许的差异范围相同。
4、生物类似药的质量、安全性和有效性有严格标准
生物类似药是按照与其他药品同样严格的质量、安全和疗效标准批准的。中国生物类似药现行的审批监管流程与新生物制品一样，包括注册审批、生物制品的批签发和上市后监管三大流程。
5、生物类似药相似性审评要求——完整的证据
对于新型生物制品来说，研发的关键是获得人体试验的安全性和有效性数据，而生物类似药研发则是要获得与参照药相似性的全面完整证据；生物类似药的研发基于逐步递进的原则，依赖全面的“比对研究”。
6、分析科学是生物类似药研发的基石——超过100多项比对
生物类似药的开发过程中需要与原研药的一级结构、高级结构、电荷异质性、糖基化修饰、分子大小异质性、纯度、生物活性和免疫学特性等方面进行对比，并保证“高度相似”。
7、生物类似药与原研药临床研究要求的差异
生物类似药虽与原研药高度相似，但其在患者人群、研究设计、研究终点、安全性、免疫原性等方面仍存在一定差异。
三、生物制剂全球发展现状
1、生物制剂增长迅猛
近40年以来，生物制剂的发展给多种严重威胁人类生存和健康疾病的预防和治疗带来了彻底变革，成为包括癌症在内的多种疾病治疗的中流砥柱。其中医疗领域对生物制剂需求大，据统计，2018年全球最畅销药物排行前十中有8个是生物制剂（6个是抗体药物）。
2、专利到期和法规完善，为生物类似药的出现创造条件
2012～2019年，重磅生物制剂面临专利悬崖，生物类似药迎来发展机遇。因此，监管机构生物类似药相关法律、法规和指南数量激增，截止到2019 年10 月，全球主要药政监管机构关于生物类似物的相关有效的法律、法规文件和行业指南总数超过604 份。
3、FDA和EMA批准的生物类似药速度越来越快，种类越来越多，与此同时生物类似药在中国获得了广泛关注
目前原研药专利到期，对于生物类似药各国国家政策向好。一方面，根据目前医改政策，我国积极倡导生物类似药的研发，尤其即将或者已经到期的专利药、进口药，审批也会优先；另一方面，患者对生物药也有相关需求，生物类似药缓解可负担性问题并提高药物可及性，降低药品价格，满足百姓需求。
生物类似药已成为我国药企开发热点，目前在研数量全球第一。2019年是中国生物类似药的元年，4个抗体类生物类似药获批。
四、生物临床的需求和应用
1、生物制剂的临床需求
患者刚需：肿瘤为代表的恶性疾病是生物制剂的主要适应症，患者对有效药物有强烈需求。
国内市场率提升需求：生物制剂增速虽快，但是以抗体药为代表的新一代生物药的国内市场占有率仍然很低，潜在市场巨大。
进口替代需求：原研进口药物价格昂贵，性价比极高的国产生物类似药将为更多的患者带来治疗机会，有望实现进口替代。
海外市场需求：生物制剂研发是国内与国际最为接近的领域之一，随着国家政策和制药企业的国际化，生物药“出海”的趋势明显。
2、生物制剂的异同
生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似。尽管生物类似药在研发阶段只在一个适应症开展了临床试验，但根据“适应症外推”原则，它可以获得参照药的其他所有具有相同作用机制的适应症。
由于生物药临床开发过程不同，原研药是对比标准治疗方案，疗效和安全性需优于标准方案。生物类似药则需对比原研药的相似性，需设定等效界值（衡量生物类似药与原研药相似性的标尺，需预先设定，但监管机构对其界值设定无具体要求和标准）。此外，二者在研究人群、研究终点和适应证外推等方面仍存在差异。
五、生物类似药的关注点
1、关注长期获益
OS是判断肿瘤药物疗效的金标准，通常为研究的首选终点指标，替代终点在代替OS成为主要研究终点之前，必须经过III期临床验证能可靠的预测临床获益，或与临床获益明显相关，即与OS的关联。既往一项meta分析显示，ORR与12个月OS获益相关系数仅为0.08（95% CI，0.17～0.70），因此ORR或pCR，是否意味长期获益，仍需进行关注。
2、关注长期安全性
以赫赛汀为例，其原研药上市时间较长，安全性数据积累丰富；但目前来看，赫赛汀的类似药虽获批上市，但诸多安全性仍然不确定。因此，我们在临床应用时应着重关注患者的用药情况及不良反应。
3、关注适应症外推
虽然目前WHO、FDA、EMA等全球各大机构都允许生物类似药“外推”，但仍建议生物类似药适应症外推需谨慎。其中美国FDA关于适应症外推的批准需基于以下信息：①生物类似药申请时的所有数据和信息；②审批参照药适应证已知的安全性和有效性信息；③每个适应证相关的不同科学要素的知识和考量。中国NMPA也规定，适应症外推需根据品种特点和相似性研究数据的充分性，进行个案化考虑。
日前，国家药品监督管理局药品审评中心《生物类似药物相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》明确指出，生物类似药适应症外推应建立在候选药和参照药整体相似的基础上，根据外推适应症的发病机制和病理生理等临床特征、药物作用机制以及靶点、受体等的差异，基于必要的药学、非临床及临床等相关针对性比对研究数据，对外推适应症的安全性、有效性和免疫原性进行充分评估。
总之，生物类似药的出现是大势所趋，但生物类似药上市后还需更多真实世界研究、丰富临床数据对其疗效进行长期验证，让更多患者切实享从中获益。
专家简介
王涛
医学博士，硕士研究生导师
解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会委员
京公网安备 11010502033352号