驱动基因突变的发现及相应靶向治疗药物的应用极大的改善了晚期非小细胞肺癌患者的预后。除了点突变以外，部分基因可通过融合的形式激活，包括ALK和ROS1，相应的靶向治疗成为这部分患者的标准一线治疗，因此，指南和专家共识推荐应当针对ALK和ROS1进行常规检测。其他新的融合突变，包括RET也于近期被陆续发现。前期研究发现，针对RET重排的靶向治疗药物，如LOXO-292以及BLU-667等，具有良好的活性，尤其是BLU-667，已于近期获得FDA的加速批准。

 

与驱动基因突变阴性的病人相比，携带RET重排的患者，接受系统治疗有可能会出现不同的客观反映。整体来说，携带RET重排患者的整体预后尚未被广泛研究，并且在临床实践中，检测RET融合的最佳方法同样并不明确。本研究旨在探索不同检测方法在检测RET重排中的差异，并分析这部分患者在真实世界中的预后情况。

 

这是一项回顾性研究，共纳入2014年4月至2020年3月接受驱动基因检测的晚期非小细胞肺癌患者。分期基于AJCC第7版分期进行。RET重排是基于FISH或NGS检测方法进行，若以FISH检测，则阳性细胞数≥15%定义为阳性，多靶点TKI为阿来替尼、卡博替尼及乐伐替尼，选择性TKI指LOXO-292以及BLU-667，研究基于K-M法计算中位PFS及OS，基于 Cox比例风险模型识别与预后有关的独立危险因素。

 

本研究共计纳入64例携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者。患者中位年龄62岁，56%的患者为女性，77%的患者为华裔，95.2%的患者为腺癌，78%的患者在诊断时已出现远处转移，69%的患者从不吸烟，整个队列中，33例患者基于FISH检测确定为RET阳性，13例患者接受两种方法检测，其中54%的患者检测方法出现不一致。对FISH检测结果进行重新分析后，这一结果并未发生变化。12.5%的患者出现了与EGFR的共突变，3例基于NGS检测发现共突变的患者，EGFR均为非经典突变，6例携带RET重排且与EGFR共突变的患者，4例对EGFR-TKI的治疗产生反应。全组患者中位TMB为5.4个Mutations/Mb，TMB高于10的患者仅出现两例，13%的患者PD-L1表达为0%，48%的患者PD-L1表达为1%~49%，39%的患者PD-L1表达为≥50%(图1)。

 

图1. 患者的基线特点

 

基线分析时，31%的患者有脑转移，92%的患者接受系统治疗。接受以铂类药物和培美曲塞为基础的化疗后，患者的ORR和PFS分别为54%和7.7个月。免疫联合或不联合化疗的中位PFS和ORR分别为3.7个月和29%。多靶点RET-TKI治疗后的PFS和ORR分别为3.3个月和15%，选择性RET-TKI治疗后的PFS和ORR分别为13.0个月和58%。仅有1例患者接受免疫联合化疗后出现客观反应，全组患者的中位OS为37.7个月。

 

是否接受RET-TKI治疗的患者在脑转移方面无差异，分别为29%和35% (P=0.62)。接受选择性RET-TKI治疗的患者，中位OS为49.3个月，显著优于未接受治疗的15.3个月，差异有统计学意义(HR=0.16)(图2)。

 

图2. 是否接受RET-TKI对患者预后的影响

 

未接受及接受免疫治疗的患者，中位OS分别为37.7个月和49.3个月，HR=1.30，P=0.53(图3)。

 

图3. 是否接受免疫治疗对患者OS的影响

 

进一步分析发现，不同融合伴侣对患者预后存在影响。融合伴侣为CCDC-6的患者，中位OS达到113.5个月，优于非CCDC-6融合患者的37.7个月 (HR=0.12，P=0.009) (图4)。

 

图4. 融合伴侣对患者预后的影响

 

在携带RET融合的晚期非小细胞肺癌中，选择性RET-TKI与患者较好的预后有关，尤其是融合伴侣为CCDC6的患者，免疫治疗对这部分患者疗效较差，NGS和FISH的检测方法存在较大的不一致性。

 

参考文献

Tan AC et al J Thorac Oncol. 2020 Aug 28:S1556-0864(20)30671-7.

DOI: 10.1016/j.jtho.2020.08.011.

文献来源

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32866654/